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核因子-κB在急性胰腺炎治疗中的意义 裴继华，袁志芳 综述 朴云峰 审校 （吉林大学第一医院消化科，吉林 长春 130021） 急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）α、IL-1βκB在其基因表达上起着关键作用。核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）是一种具有基因转录调节作用的核蛋白，调控多种细胞因子的表达。因此，研究如何抑制NF-κB的活化，减少促炎基因的表达，从而减轻组织损伤和炎症反应，在急性胰腺炎治疗上有着重要意义。 1 NF-κB 1.1 NF-κB的组成结构 NF-κB是1986年由Sen和Baltimore[1]首先从B淋巴细胞核提取物中检测到的能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异结合的核蛋白因子。后来随着研究的深入发现它在许多类型的细胞中均有表达[2]（包括上皮细胞、单核/巨噬细胞、中性粒细胞等）。NF-κB是由NF-κB /Rel蛋白家族成员形成的同源或异源二聚体。成员包括Rel A（P65）、Rel B、c-Rel、NF-κB 1（P50/P105）NF-κB 2（P52/P100）。Rel同源区（Rel homology domain, RHD）DNA结合区、二聚体化区及核定位信号序列。NF-κB通常指的是由P50和P65组成的异二聚体。它在细胞内的含量最多，人们对它的研究也最多。 1.2 NF-κB的活化 NF-κB结合位点可接受多种免疫刺激，如：前炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β（LPS）NF-κB 作者简介：裴继华（1977—），女（朝鲜族），吉林省延吉市人，医师，硕士，主要从事肝、胆、胰腺疾病研究。 抑制蛋白（I κB）P65亚基与I κB单体结合，覆盖P50蛋白的核定位信号序列，使NF-κB与I κB形成三聚体以无活性的形式存在于细胞质中。当细胞受胞外信号刺激时, 激活I κB激酶, 使I κB磷酸化后降解，从二聚体中解离，核定位信号序列失去I κB遮蔽而暴露，NF-κB随即活化，迅速从胞浆移至细胞核内，与相应基因上的κB位点特异性结合，发挥对特定基因的转录、调控作用。 1.3 NF-κB活化的调节 1）NF-κB活化后产生和释放的TNF-α、IL-1βNF-κB，使IL-6、IL-8ARDS[3]。2）I κB-α基因中也含有κB结合序列。因而在细胞内，活化的NF-κB启动炎症相关基因转录同时，抑制蛋白I κB-α基因的转录亦被上调，诱导I κB-α合成。新合成的I κB-α进入细胞核与游离的NF-κB结合后转入胞浆，使 NF-κB活性受到抑制。在细胞外，TNF-α和IL-1β能刺激抗炎因子IL-4、IL-10NF-κB与急性胰腺炎 2.1 NF-κB在胰腺炎中的活化 1997年Grady等发现胰腺腺泡细胞可合成TNF-α、IL-1βNF-κB的活性，但在急性胰腺炎胰腺组织内NF-κB出现了迅速、有力的活化。Gukovsky等在雨蛙素制模轻型胰腺炎研究中发现NF-κB具有二相性，即在诱导剂刺激后15分钟内被激活，30分钟后达到高峰，90分钟后开始减弱。而在此后3小时再度被激活，直至6小时后仍持续其活化状态。在第一阶段，血淀粉酶、脂肪酶并无升高，NF-κB的活化是由诱导剂直接刺激造成的，发生在胰腺炎最早期。而第二阶段的活化高峰与胰腺腺泡细胞释放的TNF-α等细胞因子有关，它们可能是NF-κB维持持续活化状态的主要原因[4]。 2.2 NF-κB与胰外器官损伤 以前认为急性胰腺炎致胰外器官损伤是由于溢出到血液中的胰酶直接损害所致。 1998年Rindernecht提出了“白细胞过度激活学说”。认为在急性胰腺炎，激活的胰酶引起胰腺组织本身损伤的同时，病损的胰腺腺泡细胞作为抗原和炎症刺激物激活单核/巨噬细胞，释放大量细胞因子，进而通过“扳机样作用”触发“瀑布样级联反应”。细胞因子是一个“大家族”，一旦一种细胞因子产生，就能促进它自身和其他细胞因子的生成，并形成级联和扩展。正是由于上述作用使胰腺局限性炎症反应进展为具有潜在危险的全身性炎症反应。文献报道胰外器官中以肺为最易被受累[5]。 胰腺局部损伤时胰腺腺泡细胞、单核/巨噬细胞释放TNF-α、IL-1βIL-6、IL-8NF-κB可使单核细胞趋化因子-1、细胞内粘附分子-1等表达水平上调，使白细胞贴壁滚动、粘附、聚集在胰腺及胰外组织。在模型鼠中，随着NF-κB的活化，胰腺局部IL-6、KC（IL-8）mRNA100倍。而有效抑制NF-κB活化后细胞因子水平显著下降，同时胰腺局部及全身性炎症反应都有了明显缓解[4]。 2.3 NF-κB与继发感染 重症急性胰腺炎在病程早期，胰腺区因炎症反应和组织坏死后释放的消化酶类、组