基因变异与疾病.ppt

* * 基因功能增强 转录增强作用 一部分调节序列的变异会增强基因转录，使基因表达水平提高，产生异常表型。 人类遗传性胎儿血红蛋白持续增多症 Γ-基因启动子区点突变，上调Γ-基因表达水平，使成人期本已关闭的表达胎儿珠蛋白链的Γ-基因重新开放，引起成人红细胞中Γ链持续高表达。 * * 一些转录因子与某些DNA特异序列结合，可抑制基因转录活性。如果该转录因子编码基因发生变异或者与之结合的DNA特异序列产生突变，都会影响其结合性能，从而使该调节基因对其调节的下游靶基因失去转录抑制作用，从而产生转录增强的效应。 散发性或遗传性Wilms肿瘤 * * * * 剂量效应 基因拷贝数变异是使基因功能增强的主要机制之一。 基因重复可导致基因过度表达。如腓骨肌萎缩病（CMT）中的CMT1A型就是由基因重复而导致的常染色体显性遗传病。 基因的剂量效应也是解释肿瘤发生机制的基本理论基础之一。 * * * * * * 基因突变对于基因功能的影响： 突变使受累基因所表达的蛋白质发生剂量（剂量不足或过量）改变，从而影响其功能。 蛋白质结构的改变，可伴有或不伴有基因表达水平的改变，从而影响基因功能。 * * 两个先天聋哑患者婚配，生出并不聋哑的孩子，原因是由于父母的聋哑基因并不在同一基因座位所致。 P aaBB X AAbb 聋哑 聋哑 F1 AaBb 正常 同是先天聋哑，由不同基因所致，可见先天聋哑具有高度异质性。 * * 等位基因异质性：指同一基因座位上相同基因的不同突变方式可以引起不同疾病的现象。 如人β-珠蛋白基因突变，有的引起镰状细胞贫血，有的导致β-地中海贫血。 * * 基因组印记 哺乳类基因组中的某些等位基因可因来自父方或母方的不同而呈现差异性表达，这种现象称为基因组印记（genomic imprinting）。 * * 根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲代传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体是来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的。 * * 慢性进行性舞蹈病患者,发病年龄一般在30-50岁，但有5％-10％患者在20岁以前发病，且病情严重，这些患者致病基因均由父亲遗传。而母亲遗传者，子女发病年龄多在40-50岁。 这种现象很难用经典的孟德尔定律来解释，也不能用性连锁遗传、线粒体遗传及多基因遗传来回答。 * * 近年来，揭示了一种新的遗传现象，即基因组印记，亦称遗传印记，是指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方与来自母方的基因表达可以不同。这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。 换言之,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。 * * 遗传印记现象已在哺乳动物和人类中被确认，但对印记现象的机理仍然了解的很少。据推测DNA的甲基化可能是遗传印记的分子机制之一。 在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印记）的基因不表达或表达程度降低，当胚胎发育过程中发生去甲基化时，这些基因即开始表达。 * * 基因组印记的证据: （1）首先取自鼠合子的原核移植实验， 如果从受精卵中移去雄性原核而代之以雌性原核，结果胚胎不能正常发育； 同样，如果移去雌性原核而代之以雄性原核，胚胎发育也是异常的。 反之，含有来自双亲的移植原核的合子却可以正常发育。 * * 实验结果说明，父系基因组与母系基因组含有胚胎发育所需要的不同的信息，小鼠的正常胚胎发育需要分别来自雄性和雌性双方的一套染色体。 近期的研究表明，父源的遗传信息对维持胚胎十分必要，而母源的遗传信息对于受精卵的早期发育是关键的。 * * （2）人类的某些情况: 如葡萄胎往往并不表现染色体的异常，但事实上含有同样两条父源性的染色体，由于缺少母源染色体，导致严重的滋养层细胞的增生，而胚胎细胞缺如； 卵巢畸胎瘤通常是二倍体，然而染色体均为母源性，所以也发育异常。事例表明，一些基因的表达依赖于提供这些基因来源的双亲的性别，正常的胚胎发育需要来自父母双方的平衡的一组基因。 * * 1984年McCrath等用人工单性生殖的方法产生了两种特殊类型的小鼠胚胎，一种小鼠胚胎的全部染色体来自雄性亲本，另一种小鼠胚胎的全套染色体全部来自雌性亲本。两类小鼠均在发育期死亡。 * * 单亲二体(uniparental disomy)是指一个个体具有正常的二倍体染色体，但只是继承了双亲一方的一对同源染色体，或者是来自父母一方的染色体片