7β氨基3氯甲基7α甲氧基1氧代3头孢烯4羧酸二苯甲酯的合成路线图解.pdfVIP

维普资讯 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2006，37(3) 药物合成路线图解 ‘ ‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘ ‘‘‘ ‘ ‘‘ ‘· 7D．氨基．3．氯甲基 ．70c．甲氧基 ．1．氧代一3一头孢烯 ．4．羧酸二苯甲酯 的合成路线图解 GraphicalSyntheticRoutesofDiphenylmethyl 7p—Amino-3-chloromethyl-70一【methoxy一1一oxa一3一cephem一4-carboxylate 王秀云，刘明亮，郭慧元 (中国医学科学院、中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京 100050) WANGXiu—Yun，LIUMing—Liang，GUOHui—Yuan (InstituteofMedicinalBiotechnology，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Befiing100050) 中图分类号：R9778．7 文献标识码 ：A 文章编号：1001．8255(2006)03．0214．03 7B．氨基．3．氯甲基．7it．甲氧基．1氧代 3．头孢 后在PC1s作用下酰胺水解即得 1[18]。此外，12也 烯 ．4羧酸二苯 甲酯 (1)是合成拉氧头孢 (1atamoxef) 可先经OsO4／KClO3氧化得邻二醇物 17，接着在 和氟氧头孢 (flomoxef)等注射用头孢菌素的母核n．2_。 BF3·Et2O作用下发生醚键断裂的同时闭环并异构 从6．氨基青霉烷酸 (6-APA，2)制取 1的合成路线可 化得 l8，然后脱水得 15[B_17]。15按前法得 1。 归纳如下 (图 1)。 在上述4—8的合成方法中，途径一采用NBS 2的氨基经苯 甲酰化后用过硫酸氢钾复合盐 使4的烯丙位溴代，所得混合物经柱色谱分离得5， Oxone(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)氧化得3[引，3经 总收率 l0．3％(4—8)，且需使用巯基物及PPh3， 二苯甲酯化 7后在PPh3作用下生成4[8 ]。由4制 工艺条件苛刻，不适合工业生产；途径二中4—10 备关键中间体8有二种途径：(1)4由NBS溴代得到 一l2—11的路线各步均为常规操作，总收率72 ～ 的5转化为苯 甲硫醚6，用问氯过苯甲酸 (m．CPBA) 83．7％，具有工业化价值。另外，由l2经 l7、l8 氧化得7，最后在三苯基磷作用下生成烯丙醇8110]； 制备l5中必须使用昂贵的OsO，且需采用柱色谱 (2)4在HC1作用下发生醚键断裂并异构化得9，9 纯化，总收率35％，不适合工业生产。综上，笔 的烯丙位氯代得 1O后碘代并脱HC1得 11[…(4也 者认为由2经3、4、10、12、11、8、13等 可直接与CIJCCI4反应得10~6,s-103，接着先脱HC1得 制各 1的路线更适合放大生产。 12[6 1o]后再碘代得ll[S～t1])，11既可在Cu2OH2O／ (资料检索至CA2005年第 143卷) DMSO体系中水解得8t89·，12～14]，也可先生成硝酸酯 后在Zn／HOAc体系中水解得8~s-lo]，或直接在过酸 参考 文献： (如CH3CO3H，PhCO3H等)作用下水解得8~143。8 l1j N