脂肪酸合成酶抑制剂的设计与合成.pdfVIP

中 文摘要 acid 目的脂肪酸合成酶(fatty 过程的关键酶。近年来发现FAS已成为肿瘤、肥胖及与肥胖有关的代谢病等治疗的新 靶点，FAS抑制剂的研究也因此成为一个热点。然而已知的FAS抑制剂浅蓝菌素 发展受到限制。根据生物电子等排原理，以Cerulenin为先导物对其进行结构改造，为 避免环氧结构的高毒特性，去除该结构中的环氧结构，设计、合成一系列内酯类和内酰 胺类化合物；同时，在合成路线中，最后一步中间体结构与C75结构相似，符合生物电 子等排原理，其中由羰基取代了C75的亚甲基结构，从而使结构更稳定，此中间体又为 酯类化合物，可作为C75类的前药，改善其脂水分配系数，有助于其在体内的吸收和分 布，因此我们将此类中间体也作为目标化合物进行活性筛选，通过我们的研究有望获得 比C75活性更强、毒性更低、体内稳定性及生物利用度更佳的FAS抑制剂，为以后进 一步的研究奠定基础。方法本实验以各种脂肪醛为原料，中间经过酯间缩合、羟醛缩 合、酯胺缩合及水解脱羧等反应生成最后的目标化合物。结果本实验设计并成功合成 了三类母核28个全新结构的目标化合物，结构都经核磁共振氢谱和质谱证实，所合成 的化合物与预期结构一致，均未见文献报道。结论本实验通过各种脂肪醛和脂肪胺与 2．羰基．3．甲基．丁二酸二甲酯反应缩合生成杂环酯类中间体(C75结构类似物)，并经水 解和脱羧反应生成目标化合物(Cerulenin结构类似物)的方法行之有效。 关键词 脂肪酸合成酶脂肪酸合成酶抑制剂肥胖肿瘤合成 and ofInhibitorsof Acid DesignSynthesis Fatty Synthase Abstract acid a of ObiectiveFatty synthase(FAS)iskeyel：lZyl／le、ⅣitIlcatalyzingsynthesis a attractiveandeffectivefor ithasbeen acids，and newly endogenouslong·chainfatty target andtumor．CemleninandC75knownasinhibitorsofFAShaveshowed treatingobesity advanced ofits andunstablestructure． restrictionin researchbecause toxicity seriously strong structureofCeruleninandC75weremodified tothebioisosterism Now，the according structureofthe was wewill the Cerulenin principle．Theepoxy removed,andsynthesize lactonesandlactamstoavoidthe inC75Was strongtoxicity．Themethylene replacedby toraise thesame