第讲免疫药理学.ppt

* 选择性PKC抑制剂AEB071（上图9A）可以显著抑制PKCα、β、θ的活性，其中对PKCθ的抑制作用最强，AEB071对PKCδ、PKCε和PKCη的抑制作用较差（上图9B），表明AEB071可能具有免疫抑制功能。 * 实验证实，AEB071可以显著抑制刺激状态下的T细胞PKCθ活性，选择性影响NF-κB和NFAT (而不是AP-1)信号传导途径，可以有效的抑制人和鼠T细胞的活化，降低IL-2和CD25的表达水平，抑制CD3/CD28、抗原及IL-2刺激引起的T细胞活化增殖。AEB071还可以有效抑制CD3/CD8抗体以及同种异体抗原诱导的T细胞增殖反应，抑制LFA-1介导的T细胞黏附。AEB071与Cyclosporin A在对T细胞信号传导途径影响上具有明显的互补作用。目前AEB071已经用于银屑病的临床治疗研究，结果证实该药对于银屑病具有很好的治疗效果。 * 转录因子抑制剂 * * * 经典的NF-κB 激活途径是由TNF、IL-1β、LPS等刺激因素通过IκB 激酶（IκK），包括IκK-α和IκK-β，将IκB 磷酸化，使其降解释放出NF-κB，并将NF-κB 从细胞质中转运到细胞核中发挥作用。在这其中，IκK对IκB的活化是至为关键的一步，也是NF-κB抑制剂最为重要的作用靶点。 * NF-κB抑制剂种类 * 目前研究的IκK 磷酸化的抑制剂主要是两种IκK即 IκK-α 和IκK-β的抑制剂。其中，IMD-0354 、 PHA-408和PF-184均是针对IκK-β 的小分子抑制剂。与此不同，异戊烯化查尔酮－黄腐醇是针对IκK-α 的抑制剂，通过对IκK 179位半胱氨酸残基进行修饰，抑制IκK-α的磷酸化，从而抑制NF-κB的活化 。 * IκK-β与ATP结合（单击显示动画），可催化IκB磷酸化。IMD-0354等抑制剂可以结合在IκK-β的ATP结合位点上（单击显示动画），阻止ATP与IκK-β的结合，进而抑制IκK-β将IκB 磷酸化（单击显示动画），从而使NF-κB得不到释放，达到抑制NF-κB途径的目的。目前该药用于哮喘、特异性皮炎等疾病的治疗研究。 * * 该公司将药物核心的1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶换为咪唑并[1,2-c]嘧啶，合成了另外一系列的衍生物（上图3F），其中当苯胺基上的R1为3，5双甲氧基，并且咪唑并[1,2-c]嘧啶5位碳原子上的R2为顺式二氨基环己烷基团时，化合物对Syk家族激酶的抑制活性最高（和1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶衍生物的构效关系一致），且水溶性较好，因此得到了理想的化合物9f 。 * 化合物9f具有很好的口服利用度，能够抑制小鼠被动皮肤过敏反应及ConA引起的IL-12分泌。 * 在此基础上，该公司又合成了一系列咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-氨基甲酰衍生物，并得到了能够显著抑制ZAP-70激酶的化合物26和27（见上图3H）[28]。目前此类药物尚处于实验室研究阶段。 * JAK-STAT途径是常见的细胞因子受体信号传导途径之一。JAK激酶家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2分布广泛，JAK3只表达于淋巴样和髓样细胞中。 * JAK激酶在细胞因子受体介导的信号传导中起着重要的作用 。每种JAK可被多种细胞因子受体激活，一种细胞因子受体也可以激活多种JAK激酶，但是JAK3似乎与众不同，它主要存在于白细胞中，只能被含有IL-2受体γ链（γc）的一类细胞因子受体激活，如IL-2、IL-4、IL-7等，而这类细胞因子对于T、B细胞的发育及活化是至关重要的。 * JAK3基因缺陷的人和小鼠表现为T、B淋巴细胞发育严重受损，TCR信号传导阻滞，T细胞不能产生IL-2等，可见JAK3是一个免疫抑制剂开发的潜在靶点。 目前已有多种JAK3抑制剂被开发出来，它们多用于移植排斥反应和自身免疫性炎症（如银屑病、溃疡性结肠炎、RA、糖尿病等）的治疗性研究，有的经进入III期临床试验阶段。 * JAK3催化结构域形似一个口袋， 口袋口 、口袋内壁 、口袋底部 、口袋顶部有一系列氨基酸构成。 * 四个碳原子分别带有Br、OH、Br、H时（化合物WHI-P97）效果稍差，苯胺基4’位置的OH被取代后则抑制活性消失（单击显示动画）。由此可见该OH与JAK3催化结构域中口袋内壁的关键氨基酸Asp(天冬氨酸）967形成的氢键对于该化合物的JAK3抑制活性是至关重要的。 * 最初用于抑制肥大细胞的活性，后来发现它们亦能抑制移植排斥反应、自身免疫性糖尿病等。其中WHI-P131在腹膜炎、结肠炎、蜂窝组织炎和系统性炎症综合症等疾病模型中表现出很好的抗炎症作用。 * 2003年，辉瑞公司通过筛选得到了