药物的呼吸系统毒性.pptVIP

第一节 呼吸系统的组织形态与生理学基础 一、呼吸道 黏膜、纤毛运动、酶类、平滑肌等 二、肺脏 血液丰富、组织疏松 I型肺泡上皮细胞 II型肺泡上皮细胞：酶类丰富、合成肺表面活性物质 成纤维细胞、巨噬细胞等 呼吸系统的组织功能特点 直接与外界气体接触，接触面积巨大。 肺血流量等同于心输出量，组织疏松，纤薄。 可作为呼吸道局部或全身给药的途径。 呼吸道给药可避开肝脏的首过消除作用，但呼吸系统本身可成为药物首过消除的器官。 呼吸系统可成为药物储存库或蓄积库。 第二节 肺脏对药物的代谢和肺损伤 除口服给药外，是药物首先到达的器官 肺脏是重要的首关消除器官。 肺脏可成为药物的储存库或蓄积库。 肺脏含有药物代谢的酶类，且氧分压高 第三节 药物对呼吸系统的毒性作用与常见类型 直接毒性 间接毒性： 变态反应 与药物代谢有关的毒性作用 由其他组织器官的毒性作用引起 沉积于肺泡微粒的转归 被肺泡巨噬细胞吞噬，然后随巨噬细胞通过呼吸道的纤毛运动排出 进入血管、淋巴道而被带走 被巨噬细胞吞噬、活化，释放出活性氧产物和溶酶体酶等活性物质引起炎症损伤。 大量沉积于肺泡的微粒可造成持续性的、难以消除的肺部炎症反应和肺纤维化等严重损害。 （3）哮喘 药物诱发支气管哮喘的作用机制复杂： ①诱发变态反应； ②影响支气管平滑肌的神经调节； ③干扰呼吸道活性物质的代谢； ④对呼吸道的局部刺激等 三、肺水肿 肺脏组织特点：血流丰富、组织疏松 药物引起肺水肿原因： 药物诱发的肺损伤：各种引起肺部炎症、变态反应，或损害肺血管的药物 输液量过快、过大 药物诱发的左心衰竭 四、肺炎及肺纤维化 药物造成肺直接毒性作用和自由基损伤的机制： 化学性质活泼：如抗肿瘤药 产生氧自由基： 药物代谢 与氧气反应 削弱肺组织的抗氧化保护能力 药物引起间质性肺炎、过敏性肺炎和红斑狼疮样肺炎等均与药物的肺部变态反应性炎症损伤有关，主要为Ⅲ型和Ⅳ型变态反应。 间质性肺炎和肺纤维化是两种密切相关的疾病，间质性肺炎发展的结果就是肺纤维化。 第四节 呼吸系统毒性的检测 1．呼吸功能检查 通气功能 机械性呼吸运动功能指标：潮气量、肺活量、气道阻力和肺顺应性等 换气功能 气体穿透气血屏障的难易程度：通气/血流比值、血氧分压（PO2）、以及肺弥散功能 2．组织形态学检查 形态学观察：有无出血、水肿、肺实变、肺气肿、肺纤维化等急、慢性病理变化。 肺重量： 肺系数=肺湿重/体重×100% 肺湿重/肺干重的比值 肺组织的病理学检查： 病理组织学检查 组织化学检查。 3．支气管肺泡灌洗液（BALF）检查 灌洗液的细胞和生化指标分析，敏感度高，是肺脏毒理学检查中重要的实验方法之一。 4．肺组织羟脯氨酸测定 可反映早期肺纤维化的病理变化，特异性好、相关性强。 5．物理学检查 可进行连续的动态观察。 某些药物在治疗剂量时即可引起肺水肿： 如两性霉素、二醋吗啡(海洛因)、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、纳洛酮、沙丁胺醇(静注)和特布他林(静注)。 有些药物使用过量可引起肺水肿： 如阿司匹林、秋水仙碱、右丙氧芬、双氢可待因和三环类抗抑郁药。 静注?-受体激动药抑制孕妇早产可致肺水肿，发生率约4%。 另外，柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺等用量过大时，可引起心脏毒性反应而发生肺水肿。 博来霉素(bleomycin):糖肽类抗癌抗生素 可促进氧自由基形成，损伤血管内皮，长期用药可引起间质性肺炎和肺纤维化 与缺乏博来霉素水解酶有关 应避免用药时吸氧 博来霉素易引发致死性肺纤维化病变，发生率约为11％～23％，与累积用药剂量有关。另外，该药还可引起过敏性肺炎。 呋喃妥因 (nitrofurantoin)：硝基呋喃类抗菌药 在肺脏与氧气发生反应，可诱发超氧阴离子等氧自由基的产生 急性损伤：呼吸困难、咳嗽等 慢性损伤：间质性肺炎、肺纤维化 呋喃妥因可引起呼吸道反应，易引发急性肺炎，但较少引起慢性肺纤维化。引起急性严重肺病的发生率约1／5000。 白消安抑制肺组织谷胱甘肽还原酶 可引起肺炎和肺纤维化，发生率约为1％。 停药后病症一般不能消退，并可进一步发展导致死亡。 胺碘酮(amiodarone)：抗心律失常药 氟西汀(fluoxetine)：抗抑郁药 可在溶酶体内浓集，抑制磷脂酶，引起肺磷脂沉积。 胺碘酮致间质性肺炎和肺纤维化的发生率约5%。当每日剂量在400mg以上，一般10个月后发生并发症，因肺毒性死亡者约占10％。 五、肺栓塞 主要是药物引起的静脉血栓进入肺部动脉引起。 临床表现为突然虚脱、胸膜炎性疼痛、气促、发绀和咯血，小栓塞则表现为气促和胸膜炎性疼痛。 例如： 化疗药物可使抗凝血酶Ⅲ减少 口服避孕药、肾上腺皮质激素能使血浆纤维蛋白原增高和血小板数量增加 六、肺出血 肺血管网面积巨大，在凝血和止血