Wnt信号在肝胞肝癌上皮-间质转化过程中调节HNF4a表达的分子机制.pdfVIP

摘要 摘要 肝癌在所有癌症的发病率中占到了5％，其死亡率在世界排名前三。肝癌病 人最不良的结果是肝癌的高转移性导致其失去手术切除肿瘤的机会。肿瘤转移 是一个复杂的过程并可最终导致死亡。成纤维细胞的转化是肿瘤细胞成功迁移 的第一步。许多研究已经证实上皮．间质(EMT)细胞转化在肿瘤的转化及进程 中发挥重要的作用。调控这一转化过程的其中一个信号通路是Wht信号通路。 激活wm信号能促进增殖，上皮形态缺失和脱分化。Wm信号在多种肿瘤，如乳 腺癌、胃癌、宫颈癌等癌细胞中调节Em的发生和发展。目前在肝癌细胞中关 于wnt与EMr的相关研究较少，并且还没有明确结论，下游调节的分子机制也 不清楚。wnt信号在肝癌Em的发生中，要么不起作用，要么也有一定的调节 方式。许多研究已证实肝细胞核因子4一alpha(HNF4a)在胚胎发育及维持成人 肝细胞分化表型中发挥重要功能。下调该基因表达与肝癌发生及细胞增殖、上 皮形态缺失、脱分化相关，这正与wm信号通路异常激活的功能一致。而我们 的研究主要集中在Wm信号诱导的肝细胞癌EM盯进程是否调控HNF4a的表达。 本课题从分子、细胞水平上系统地研究了wIlt信号通路诱导的肝细胞癌 EMr进程负调控HNF4a的分子机理。首先，我们在肝癌细胞系中转染缺失肛 Wm信号减弱会导致肝癌细胞EMr表型改变，肝癌细胞由纺锤状的间充质形态 向上皮质形态转化。接着，dnTCF导致的Wnt信号缺失能改变EMr标记基因E． Wrnt信号与肝癌细胞EMr的正相关性。再次，我们证实了在肝癌细胞系中Wm信 号诱导的EMr可负调控HNF4a；激活Wht信号直接导致细胞内HNF4a水平的急 剧下降。并通过进一步的研究发现Wnt信号主要是通过下游靶基因Snail和Slug 与HNF4a启动子上的E．BOX序列结合而负调控HNF4a。最后，我们的研究还发 现Wht信号通路与阳呵F4a存在此升彼降、此降彼升的关系，暗示HNF4a与wnt信 号是一个双负调控环的关系。 关键字：肝细胞癌：Wnt信号；Em；m师4a Absh·act Abstract nloretll肌five ofall Hepatoceuul盯carcmm(HCC)acCoul如for pcrcent andisme也ird cancercases causeofcancer woddwide．The leading monality t0 HCCis duetlle of e)【仃c玎∞lyp00rpr0伊losisofpatie如峪wim maillly high丘e(1uency 咖0r leadst0tlleloseof resec廿on． mctastasis，wllich early oppo枷哆forsu晒cal MetaSt笛iSisa tllat cauSes也ecancer-relatedde抽． complexprocessfiIlally Tr锄sfbmationofcellst0a胁roblastic isn圮first thecanCercens phenot)Ipe st印矗M metastasize．Ac伽曲lllated嘶d跚ceshave tllattheinducdon to∞ccess如ll