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空气阻断的法规背景、常见缺陷及工程解决方案 DH 2012-05-12 SH 医药工程设计 《医药工程设计》 2012 第33卷 第2期。 第28-31页有关空气阻断的稿件，可供参考。 讲稿要更详细些，而且有思考题，希望通过讨论，加深对国内外标准的理解。 GMP-2010 引入国际标准 新版GMP附录1: 无菌药品 第七章 厂房 第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌；同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。 问题：引入空气阻断的国际标准，较难理解。 内容 空气阻断的历史背景 对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险 设计/改造中所见的缺陷 缺陷及原因 风险分析 对灭菌及交叉污染的影响 工程解决方案 按风险设置空气阻断的方式 风险分类 制药企业的风险大体上可分为二大类： 法规的风险（严重缺陷） 产品质量的风险，接着就是市场风险 法规的条款综合考虑了厂房、设施、工艺，包括了产品风险的共性要求 只有理解法规条款的技术内涵，才能避免法规与产品质量的风险 欧美药难-空气阻断历史背景 欧美败血症病例的高发期出现在71-72年： 71年3月初，美国发生了150起败血症病例，一周后，败血症病例增至350人，月底达405起，经查污染菌为阴沟肠杆菌及欧文氏菌。 72年，英国德旺波特医院中使用污染的葡萄糖输液，导致6起败血症死亡病例。 空气阻断条款背景 FDA成立特别工作组，由检查员、微生物专家及工程师组成，对污染原因进行全面调查，得出“工艺失控”的结论。 对策：制药行业需引入验证体系，强化管理—形成的文件是1976年6月1日“LVP GMP规程(草案)” 在设备、设计/工程方面的问题 灭菌设备温度分布不均匀；设备与排水管路直接相连… 微生物及交叉污染的风险，需通过设计和验证解决… 重力置换式灭菌柜的风险 欧盟无菌药品指南-2008 50. Sinks and drains should be prohibited in grade A/B areas used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to prevent back-flow. 50. 无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，生产设备或水池与排污管之间应设空气阻断。在洁净要求较低级别的清净间，地漏应设水封或隔离装置，防止倒灌。 欧盟条款中的sink是什么？ 欧盟无菌药品-2008第50条，我国无菌药品附录29条，WHO要求一致 欧盟条款的sink如左图所示。 滤芯及灌装器具直接接触药液，它的污染直接造成药液的污染，应有措施预防这样的风险。 关键生产设备接入地漏 功能说明 药液 清洗-CIP 灭菌-SIP 止回阀：主观上是防倒灌 风险点 平时管路积水 有倒灌的风险 地漏/水封影响灭菌 正确做法：空气阻断 单向阀+地漏对灭菌影响分析 采用风险管理的方式 从理解原理→鉴别/寻找关键风险点 空气阻断涉及的三个问题 SIP System Design Three critical elements of an SIP design Steam Distribution System Continuous elimination of condensate Removal of Non-Condensable Gases 在线灭菌设计的 3 个关键要素 有适当的蒸汽分配系统 连续不断排除冷凝水 去除不冷凝性气体/空气 冷凝水和不可冷凝气体的影响 冷凝水初始温度与蒸汽相同，它在灭菌过程中逐步降温并会： 阻碍热传导 润湿/阻塞过滤器 灭菌过程中的不凝性气体+冷凝水会： 阻碍热量的传递 水和空气对灭菌的影响-1 空气-冷凝水对灭菌效果的影响，凭数据说话： 以铜作为基准 = 1，空气的阻热性能约是铜的2万倍；水是铜480倍，它们会导致差的灭菌条件，必须在设计及安装中加以考虑，这叫QbD。 水和空气对灭菌的影响-2 分析风险的关键点 分析风险的关键点 止回阀所致的风险 地漏/水封所致的风险 小结-1 根据对产品/工艺的风险，生产设备的排放管路通常有以下三种方式： 小结-2 重大药难事件导致空气阻断国际标准，参见ASME-2009，关键及主要设备，包括无