第六章解热镇痛药和非甾精品.pptVIP

四、芳基丙酸类 布洛芬 1、化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸； 2、发现 研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用 在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床 大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高 在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低 为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen 3、理化性质 1）酸性（pKa 5.2 )：易溶于氢氧化钠及碳酸钠 2）鉴别反应：异羟肟酸铁盐反应 3）体内消旋：S（+）异构体活性强； R（-）异构体在体内转化为 S（+）异构体， 药用外消旋体？ 4、构效关系 6、衍生物 萘普生 Naproxen 药用S(+)异构体 萘丁美酮 非酸性非甾体抗炎药 它的胃肠道刺激作用最小 前药，体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活 五、苯乙酸类 双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium（双氯灭痛） 作用：用于类风湿关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。 机制：抑制花生四烯酸环氧酶 抑制脂氧酶，白三烯减少 作用于花生四烯酸，使其数量减少 代谢：4-OH 构效：两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面 六 1，2苯并噻嗪（昔康）类 吡罗昔康 Piroxican （炎痛喜康） 2-甲基- 4-羟基 -N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物 鉴别反应 Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。 活性 抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似， 镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin。 作用靶点 Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放， 它也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成 构效关系 R1为甲基时，活性最强 此类药物多显酸性，其pka值在4~6之间。 芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。 类似药物 七、选择性COX-2抑制剂 1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2， 而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2， 不良反应则是抑制了COX-1 COX-1与COX-2 COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能 保持胃粘膜的完整性和稳定性 COX-2是一个诱导酶 在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无； 但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生 表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。 特异性COX-2抑制剂 塞利西布（西乐葆） 罗非昔布（万络） 塞来昔布 Celecoxib Celebrex 塞利西布 西乐葆 作用 对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍 缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 对磺胺过敏的病人禁用 含磺胺结构 上市后监督 上市至今已有4年 在广泛的应用中，药物监督部门已收到一些不良反应 如澳大利亚药物不良反应咨询委员会在2000年4月已收到919份可疑的不良反应报告 其中9份为急性肾衰或使慢性肾衰加重 安全性 2004年9月30日，治疗关节炎和急性疼痛的药物万络（罗非昔布）被默克公司全球召回，原因是该药会增加服用者心脏病和中风的发病几率 美国食品药品管理局专家顾问委员会的32名权威专家投票表决，以31票赞成、1票反对的压倒性优势肯定了继续使用西乐葆的必要性。西乐葆仍然是骨关节炎、类风 湿关节炎治疗的重要选择 咨询委员会的许多专家认为西乐葆是美国食品药品管理局批准的三个COX-2药物中风险最小、安全性最好的药物。但多数专家也同时建议对所有的COX-2产品加以风险提示。 3、性质 1）水解：生成对氨基酚 2）鉴别反应 水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性?-萘酚反应，呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反应 3、代谢 毒性代谢物：乙酰亚胺醌 5、作用： 解热、镇痛、无抗炎 对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性 第二节 非甾体抗炎药 抗炎药物的作用 治疗胶原组织疾