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哺乳动物卵泡发育和闭锁的研究 报告人：刘娟 哺乳动物卵泡发育和闭锁的研究 前言 哺乳动物卵巢中卵泡的发育过程 哺乳动物卵巢中卵泡闭锁的调控 研究卵泡闭锁的意义 展望 前言 在哺乳动物的卵巢中，约有上百万的卵泡，但仅有其中的0.1%能够发育成熟并排卵，其余的在性成熟后大多数发生了闭锁退化。 人在出生时大约有200万个卵泡， 青春期开始后约有4万卵泡， 而女性一生中能成熟排卵的卵泡 只有约400个。 前言 原始卵泡 / ＼ 优势卵泡 卵泡闭锁 / ＼ 排卵 退化消失 核心作用的调节为： 丘脑下部——垂体——性腺 哺乳动物卵巢中卵泡的发育 原始卵泡→初级卵泡→次级卵泡→腔卵泡→成熟卵泡 ＼间期卵泡/ ↓ 初次募集 卵泡发育的关键时期 原始卵泡发育到排卵前，起直径可能增长400～600倍，每次发情周期有500～1000个原始卵泡生长，但只有数个卵泡发育成熟。 哺乳动物卵巢中卵泡的发育 卵泡的发育过程包括： 1.基础发育（不依赖于FSH） 原始卵泡至腔前卵泡，生长启动可能受EGF，NGF,胰岛 素,SCF,LIF,激活素，孤儿受体及E-钙黏素的作用。 原始卵泡募集抑制因子AMH。 2.周期性发育（依赖FSH） FSH和LH的作用 募集→选择→优势化 3.排卵 LH发挥了最重要的作用，FSH和INH也发挥了作用 哺乳动物卵巢中卵泡闭锁 1. 卵细胞和颗粒细胞的关系 卵泡由卵母细胞，周围的颗粒细胞以及外层的卵泡膜细胞组成。 卵泡闭锁 / ＼ 卵母细胞 颗粒细胞 | | 早期闭锁 晚期闭锁 （最重要的影响因素） 卵巢中卵母细胞的生存和凋亡 卵母细胞的2/3在形成原始卵泡前凋亡，其凋亡存在以下3种假说； 1. 存活因子缺失：如营养因子，生长因子Kit与其配体，它们的缺失会增加卵母细胞的凋亡率。 2.质量控制假说：卵母细胞本身存在缺陷会被发现排除。 3.自我牺牲假说：一部分从属卵泡自我牺牲，以供给优势卵泡充足的营养物质。 卵巢颗粒细胞凋亡的调控机制 激素 GnRH与卵泡闭锁 GnRH→促进LH和FSH的合成和释放，抑制闭锁 ↓ 与GnRH受体结合，促进闭锁。 ·FSH、LH与卵泡闭锁 FSH可诱导芳香化酶和LHR在颗粒细胞中高表达，增加雌激素与孕激素合成，抑制卵泡闭锁 ·雌激素、孕激素和雄激素 三种激素都可抑制颗粒细胞的凋亡。 ·生长激素GH 促进卵泡生长，抑制其他闭锁因子的作用，还可以促进排卵，从而有抗闭锁作用。 ·激活素ACT、抑制素INT和卵泡抑素FS 激活素能抑制颗粒细胞凋亡，抑制素促进颗粒细胞凋亡，而FS与ACT结合，抑制ACT的功能。 ·白细胞介素IL-1 调节颗粒细胞的IGFBP-4,-5抗闭锁 ·类胰岛素生长因子IGFs及结合蛋白与卵泡闭锁 IGF作为一个FSH作用的调节因子，促进颗粒细胞内类固醇的合成，作用被IGFBPs抑制。 ·转化生长因子TGFs TGF-α TGF-β混合培养膜细胞引起其凋亡 ·褐黑素Mel 作用垂体，抑制GnRH的分泌 颗粒细胞的凋亡途径及相关基因 颗粒细胞的死亡途径 —Fas与FasL 当FSH，IGF-1或雌激素浓度改变时，启动颗粒细 胞中的凋亡信号，Fas被活化，高表达，与FasL结合，激活胞内死亡结构域，导致细胞死亡。 ·颗粒细胞的死亡途径—TRAIL与DcR1 正常情况下，TRAIL+DcR1→抑制凋亡 TRAIL+DR4、DR5→激活细胞表面受体 死亡途径 颗粒细胞的凋亡途径 ·TNFa和TNF受体系统 TNFa→DD(TNFR1)→FADD→caspase级联反应，引发细胞凋亡 TNFa→DD→RIP→TRAF2 作为抗凋亡因子 ·PFG-5配体受体系统 ·P53基因