恶性血液疾病相关化疗药物及化疗的耐药性精品.pptVIP

恶性血液疾病相关化疗药物及化疗的耐药性 龙岩市第二医院 张贵鹏 肿瘤细胞的生长周期： Go----G1----S----G2-----M期 肿瘤药物生长动力学分类 周期非特异性：作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用，也对G0期有部分杀伤作用。 作用特点：作用强而快，浓度依赖性 烷化剂、铂类、抗生素类 周期特异性 主要作用于特异的细胞周期，杀灭该时相的肿瘤细胞 作用相对弱而慢，时间依赖性 如 ：抗代谢类 抗代谢药 抗肿瘤药物结构来源的分类： 烷化类 抗代谢药 抗微管药物（植物类） 拓扑异构酶（抗生素类） 糖皮质激素及内分泌药物 杂类 烷化类：直接影响DNA结构与功能 环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥  副作用：以环磷酰胺为例： 早期主要是恶性、呕吐、脱发和肝功损害，骨髓抑制 晚期并发症:膀胱纤维化、膀胱癌、继发白血病、不育。 抗代谢药：干扰核酸生物合成 甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、氟达拉滨 副作用：甲氨蝶呤为例 骨髓抑制、巨幼细胞性贫血、口腔及消化道、皮疹、色素沉着、畸胎、闭经、性功能减退、 抗微管药物：与微管蛋白结合抑制有丝分裂，从而使细胞周期停滞于有丝分裂期。 药物有:长春新碱、紫杉醇 副作用:长春新碱 为例 神经毒性、包括常见外周神经、自主神经，骨髓抑制较轻， 拓扑异构酶抑制剂：干扰DNA复质及转录。 蒽环类、VP16、阿克拉霉素 副作用 ：蒽环类 骨髓抑制、恶心、呕吐，心脏毒性。 糖皮质激素 抑制细胞摄取糖、氨基酸和核苷、抑制大分子物质合成，导致细胞生长增殖停滞。 副作用 杂类 高三尖杉酯碱、L-Asp、三氧化二砷、维甲酸、铂类、格列卫、、沙利度胺、、利妥昔单抗、硼替佐米 肿瘤药物配合使用的方案，简单举例 急性粒细胞白血病： 诱导方案：DA DNA d1-3, Arac-C d1-7 强化方案：大剂量Arac-C方案 肿瘤细胞耐药性： 多药耐药:肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性。秋水仙碱、长春新碱、蒽环类 原药耐药: 抗代谢类药物 内在耐药性：如消化道的肿瘤、肺癌、对所用药物开始就没有反应。 获得耐药性：对原来敏感的药物治疗一段时间后产生耐药。如皮肤癌、白血病、淋巴瘤。 AML耐药的4条标准： 1、一线诱导治疗不缓解者 2、第一次完全缓解（CR1)6个月内早期复发 3.CR1 6个月后复发，原方案治疗无效者 4、2次或多次复发者。 肿瘤的耐药机制主要： 1、药理耐药 2、生化耐药 3、凋亡耐药 4、微环境耐药 药理耐药：是指机体对药物的影响所导致的耐药、如药物进入机体后代谢增强或活化障碍、肿瘤血供不足、药物组织穿透力差几药物避难所的形成等，导致肿瘤细胞外药物有效浓度减低。 生化耐药： 药物输出泵，P-gp，多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白、肺耐药相关蛋白 药物靶酶活性改变，如DNA拓扑异构酶II是蒽环类的靶酶，它的含量及活性降低也能导致耐药。 凋亡耐药：促凋亡基因缺失、抗凋亡基因过度表达 凋亡基因：P53、bcl-2、c-myc, 抗凋亡基因: bcl-2 微环境耐药 肿瘤细胞的存活和生长有赖于器官微环境，而器官微环境可以通过调节不同耐药基因表达来影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。 小知识分享 恶性肿瘤免疫组化耐药预后标记 全套4项：P-gP，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67。 乳癌免疫组化耐药预后标记，全套7项：P-gP，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67，ER，PR，C-erbB-2。  标记物--作用--阳性部位--临床意义。多药耐药基因蛋白（P-Gp）--药泵作用--胞膜/胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强： 阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、长春花碱、长春新碱、紫彬醇。 谷光甘肽S转移酶（GST π）--解毒作用--胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强： 阿霉素、顺铂、氮芥、环磷酰胺、瘤可宁。 拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）--靶点作用--胞核--阳性率越高，对下列药物越有效： 蒽环类抗生素和鬼臼毒素类，如VP16、替尼泊苷、玫瑰树碱、新霉素、柔红霉素、表阿霉素、阿霉素、VM26。阳性率高者对VP16尤其有效。  雌激素受体（ER）--性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。 孕激素受体(PR) --性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。 C-erbB-2--癌基因产物--胞浆--阳性率越高，肿瘤恶性程度越高。  Ki-67--细胞增殖标志--胞核--阳性率越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。 * * 增殖周期 休眠期