ThiomersGSH体系--新型多肽类药物吸收促进剂.pdfVIP

吴祥根，斯陆勤，李高。(华中科技大学同济医学院药学院药剂系，湖北武汉430030) 收促进剂，有望使许多的多肽类药物口服成为可能。 关键词：巯基化聚合物；谷胱甘肽；多肽类药物；吸收促进剂 中图分类号：R943．43 文献标识码：A 文章编号：1001—2494(2005)05—0328—03 随着生物制药技术的发展，多肽类药物已被广泛应用， 50Ⅱ1IJ浓度为1％的醋酸中，用1 HCl400 h以 但由于其分子量较大、不易透过胃肠道黏膜，并易被胃肠道 6．5后加入2-iminothiolane mg，在室温下搅拌14 中的各种酶破坏，成为此类药物口服给药的一大技术难点。 使充分反应。反应完之后采用透析法进行纯化。将上述反 mmol·L。1 mmol· 要使口服应用肽类药物成为可能，必须解决肽类药物在上消 应液用含1％NaCl的5 HCl透析2次，再用5 Lo mmol·L。1 化道中降解(酶屏障作用)和消化道黏膜对该类药物渗透性 HCl透析1次，最后用1 HCl透析至反应液pH 差(生理屏障作用)两方面的问题。为了提高此类药物的肠 道吸收，常常加入吸收促进剂(absorptionenhancer)。然而，大 多数吸收促进剂如表面活性剂、脂肪酸等分子量较低，在肠 道中被吸收的速度比多肽类药物还快，因此其促渗透作用 不够强，维持时问也较短。而且，这些吸收促进剂具有一定 程度的不良反应。于是，大分子吸收促进剂如聚丙烯酸酯、 含多肽类药物的纳米球剂、微球剂-3“j。 壳聚糖等相继问世。这些大分子吸收促进剂不仅比普通吸 2 Thiomers／睽沁体系的作用原理 收促进剂有更强的吸收促进作用，且作为大分子药物载体， 2．1 多肽类药物的肠道吸收屏障 能与胃肠道产生一定的黏附作用，使药物在局部保持较高的 2．1．1生理屏障胃肠道上皮细胞膜是药物转运的必经途 浓度而提高药物的吸收。最近，在这类大分子吸收促进剂 中，巯基化聚合物(thiomers或thiolatedpolymers)I起了人们的 pathway)，这是脂溶性药物及一些主动机制吸收药物的转运 关注。 通道；另一种为细胞旁路通道转运(paracelhdarpathway)，小分 子水溶性药物可通过该通道转运吸收。多肽类药物多为水 Thiomers是一类亲水性高分子聚合物如聚丙烯酸酯、壳 聚糖等在其侧链上进行巯基化后所得的产物…1。Thiomers的溶性的大分子，通常情况下难以通过上述两种转运途径。在 特点如下：①可以在分子内或分子间形成二硫键，极大地提 junctions)，此 细胞旁路转运通道中尚存在一种紧密结合(tight 高了与上皮细胞的黏附性；②具有酶抑制作用；③在胃肠道 不被吸收，几乎没有不良反应；④与还原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)联合使用可以极大地提高渗透性。这些满足 了多肽类药物胃肠道给药促渗剂的要求，有报道11]认为， 钙依赖性介导细胞的黏附作用。Jam是构成紧密结合的另一 Thiomers／GSH体系可能成为多肽类药物口服给药的最有前种蛋白质，对细胞的黏附也起到很重要的作用。第三种构成 景的吸收促进剂。 笔者就thiomers的制备，Thiomers／GSH体系的作用原理 及应用综述如下。 的形式存在。这两个环存在酪氨酸和甘氨酸