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BP897对多发性抽动症模型小鼠毒副作用的研究 摘要 多发性抽动症(Tourettesyndrome，TS)是_种慢性、病因未明的神经 精神性疾病，患病率约0．05％～3．00％t11，近年来调查表明多发性抽动 症的发病率有所增高，所以越来越受到人们的关注。多发性抽动症的 症状主要分为运动性抽动(如眨眼、伸舌、摇头、耸肩等)、发声性 抽动(如咳嗽声、哼声、清嗓声、秽语等)常伴有行为问题(如强迫 障碍、学习困难、睡眠障碍、自伤行为等)和认知功能障碍(如记忆 缺陷、注意缺陷、感知觉缺陷等)。大量研究表明，中枢神经系统功 能异常可能与多发性抽动症有关，并提出相应的假说，其中最主要的 是多巴胺系统功能失调假说。对多发性抽动症的理想治疗方法应当是 生理．心理。社会医学模式的三轴系统治疗。目前多发性抽动症的治疗 未见有突破性进展，治疗原则仍然强调心理行为治疗，并兼顾药物治 疗。临床使用的药物主要为多巴胺受体阻滞剂，如氟哌啶醇、盐酸硫 比利等。氟哌啶醇有效率为70％．80％，但对行为问题疗效较差，且 具有严重的锥体外系反应(如急性肌张力障碍、静坐不能、帕金森病 样震颤)，嗜睡、乏力等，约有20％～30％的患儿由于不能耐受副作用 。停止治疗‘21。目前临床多采用副作用较轻的盐酸硫必利治疗，但疗效 _。◇’．一、 _． ‘． L磊每’、 ’ 不及氟哌啶醇。 国内外研究表明运动激活效应由多巴胺D3受体介导，且能调控 动物的本能运动。在所有多巴胺受体中D3受体亲和力最高，主要分 布在与运动功能无关的中脑边缘区，分布较其它受体更为集中。若成 一1一 为多发性抽动症的治疗靶向，其产生的不良反应可能会比较少。我们 受体的68倍，对D1、D4受体的结合力较低[3】)，用多发性抽动症 模型小鼠研究其毒理作用，以寻找疗效良好、副作用小的新型治疗多 发性抽动症的药物。目的：研究多巴胺D3受体激动剂BP897对多发 性抽动症模型小鼠肝脏、肾脏、脑组织、胃肠、血液、锥体外系等方 面的影响，观察探讨BP897对靶器官的毒副作用，为临床安全用药 提供动物实验依据。方法：1实验分组：将72只ICR雄性小鼠随 机分为6组：正常对照组、模型组、高剂量组(BP897 3mg／kg)、中 剂量组(BP897 lmg／kg)、低剂量组(BP8970．3mg／kg)，氟哌啶醇组 的神经毒素全身用药法用亚氨基二丙腈连续腹腔注射7天建立多发 性抽动症小鼠模型，实验第8天采用双盲法对小鼠刻板行为进行评 分。3给药途径、方法：实验第8天给予不同剂量的BP897、氟哌 啶醇、生理盐水灌胃给药，1次／天，共28天。实验第36天留取高剂 量组6只小鼠(恢复组)，正常饲料喂养14天，观察恢复期变化，余 小鼠活杀解剖。4检测指标：记录小鼠一般情况、周进食量、周体 重、尿液生化检测、强直性木僵时间、血液学检测、脏器指数、肝脏、 肾脏、脑组织、胃肠病理学检查。 结果：l、模型建立模型组、 BP897高中低剂量组、氟哌啶醇组用亚氨基二丙腈连续腹腔注射7天 后成功诱导多发性抽动症小鼠模型。2、BP897对多发性抽动症模型 小鼠体重的影响 BP897连续灌胃给药28天，高、中、低剂量组与 模型组小鼠相比体重明显增长，中剂量组增长最为显著。提示BP897 症模型小鼠摄食量的影响 BP897连续灌胃给药28天，中、低剂 量组及模型组小鼠与高剂量组相比摄食量明显增加，以中剂量组增加 小鼠消化系统有影响。4、BP897对多发性抽动症模型小鼠尿生化的 影响BP897连续灌胃给药28天，检测小鼠尿中的肌酐、尿素、天 门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶