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第三章 环糊精包合物 环糊精（cyclodextrins,CYD）系由淀粉酶解和环化后得到的由6～12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物，是一类良好的包和材料。 20世纪70年代以前，CYD生成酶，稳定性差，产率低，成本高，医药方面受限制。 1974，日本，CGT的细菌，β－CYD的工业化生产。 80年代，我国分离得到两类CGT的细菌，主要得到β－CYD。 1992年，D－20，为α－CYD工业化生产创造了条件。 第三章 环糊精包合物 一、概述 二、环糊精及其衍生物的结构和性质 三、包合物的形成和包合作用 四、制备方法 五、包合物的验证 六、质量评价 七、应用与举例 一、概述 环糊精包合物（cylodextrins inclusion compound）是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构形成的超微粒分散物。 主分子（host molecule）:具有包合作用的环糊精分子。 客分子（guest molecule）:被包合到主分子中间的药物分子。 一、概述 优点 改善药物的溶解性能。 提高药物的稳定性。 改善药物的吸收和提高生物利用度。 二、环糊精及其衍生物的结构和性质 1、环糊精的分子结构 6～12个葡萄糖通过α-1,4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。 α-，β-，γ- ，其分子中的葡萄糖残基数分别为6、7、8个。 上狭下宽，两端开口，环状中空，圆筒型。 两端及小开口处，富含羟基，亲水性强。 客分子可以是整个被包合，也可以是分子的一部分或某些官能团被包合。 理化性质 （1）甲基化环糊精 水溶性环糊精，溶解度比母体CYD高， 表面张力都下降， 对酸稳定度是二甲基化后增加，三甲基后多减少， 溶解度随温度的升高而下降，在有机溶剂中的溶解度增加，不能形成氢键。 （2）羟烷基－CYD HP－CYD 和 HE－CYD 水溶解度增加，而且随着温度的增加而增大，有利于液体制剂的制备， 2-HP-β-CYD，无定形水溶性衍生物，吸湿性比母体差。 （3）支链CYD 葡萄糖基－CYD、麦芽糖基－CYD和麦芽三糖基－CYD， 溶解度均比γ－CYD高，受温度影响小，表面张力与β－CYD相当。 （4）CYD聚合物 两个以上的环糊精单元结构, 无定形易溶的优点，水溶性大于β-CYD。 （5）疏水性CYD衍生物 羟基被氢、乙基或酰基取代的衍生物， 乙基－β－CYD，DE－ β－CYD，TE－ β－CYD，CME－ β－CYD。 （7）两亲性CYD衍生物 外部嫁接疏水性的侧链，可作为靶向制剂的载体， 应用最多的是栅栏状－CYD，可以在水中自发地形成胶团结构，适用于难溶性药物。 影响因素 （1）客分子的结构和性质 大小、分子结构：与环糊精的空洞越接近越好。 极性：疏水性药物更容易被包合。 分子状态：非解离解离 （2）主分子的结构和性质 客分子的选择性 衍生物的包合作用 包合作用的特点 （1）单分子包合物 （2）药物的缔合作用的影响 （3）包合物的竞争作用 （4）光学异构体的选择性 四、制备方法 1、饱和水溶液法:β－CYD 2、溶液－溶剂法 适用于溶解度大的CYD 3、研磨法 4、冷冻干燥 5、其他方法 4、紫外可见分光光度法 5、荧光光谱法 6、X射线衍射法 7、热分析法 8、圆二色谱法 9、红外分光光谱法 10、核磁共振法 六、质量评价 1、含量测定 包合物的含量＝ 收得率＝ 包封率＝ 2、包合物的溶解性能测定 （1）溶解度测定 包合物溶解度测定：直接测定法和相溶解度法。 溶出速率：包合物粉末，最终剂型。 3、包合物的稳定性测定 4、包合物的体内试验 七、在药物新剂型中的应用 CYD在中药制剂领域中的研究 （1）防止挥发性成分的挥发，提高药剂的稳定性。 （2）液体药物粉末化，改善制剂的质量。 （3）掩饰药物的不良气味，减少刺激性 （4）改善有效成分的溶解度，提高制剂的溶出速率和生物利用度。 * * 降低药物的毒副作用和刺激性， 液体药物粉末化， 改善药物制剂的性能， 其他：蛋白类药物。 2、CYD的性质 3、环糊精衍生物 亲水性CYD衍生物 疏水性CYD衍生物 两亲性CYD衍生物 结构修饰 （6）离子型CYD衍生物 羧基-CYD衍生物硫酸酯或磺烷基醚型衍生物， 在较大pH范围内，具有较大的溶解度。 安 全 性 溶血性、局部组织刺激性、代谢与毒性特征。 三、包合物的形成和包合作用 药物分子 包合过程就是药物分子将水分子置换出来的过程，因此，主－客分子间的作用力主要有范德华力、氢键等。 （3）包合物中主、客分子的比例 1：1 （4）高分子聚合物的影响 理化性质不同，增加溶解度。 饱和水溶液 加入药物，难溶性药物可以 先用有机溶剂溶解后加入， 液体药物直接加入。 搅拌或超声 五