第二章药物代谢动力学概述.doc

第二章药物代谢动力学 研究内容： ?药物体内过程机体对药物的处置吸收，分布，代谢，排泄 ?体内药物浓度（血药浓度）动力学规律 §1 药物分子的跨膜转运?滤过水溶性扩散被动转运不耗能?简单扩散脂溶性扩散被动转运不耗能大多数药物“离子障”---分子状态药物易通过细胞膜?载体转运主动转运：耗能载体饱和性竞争性选择性例：钠泵，钙泵，胺泵易化扩散：不耗能载体饱和性竞争性选择性 pKa：药物在溶液中50%离子化时的pH值 例1：丙磺舒：pKa=3.4，胃液pH=1.4 [A-]/[HA]=1/100，即99%不解离，在胃液中易吸收 例2：苯巴比妥中毒，临床上一般用4%NaHCO3静滴。其目的在于碱化血浆、尿液，使弱酸性的苯巴比妥容易从脑组织（PH=7）透过血脑屏障进入到血浆，然后到达肾脏从尿中排出。（2004年考研试题） 例3：哺乳期的母亲，假如服了弱碱性的药物，则乳汁（呈弱酸性）中的药物多于血浆（弱碱性）中的药物，因此，哺乳期的母亲，最好不要服用弱碱性的药物 §2 药物的体内过程 一、吸收 二、分布 三、代谢（生物转化） 四、排泄 一、吸收（absorption）定义：药物由给药部位进入血循环的过程,静脉注射无吸收过程，多数药物是被动转运吸收 1．口服（per os） 特点：1）以被动转运为主 2）离子障 3）主要在小肠吸收，受PH影响 4）存在首过消除 从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少 ----首过消除（first pass elimination） 例：硝酸甘油，PO，约90%被灭活，舌下含服 肝功能下降时，首关消除减弱，半衰期延长. 2. 吸入 气体、挥发性 如：沙丁胺醇、乙醚、色甘酸钠 3. 局部用药 可产生全身作用 血浆浓度维持较长时 如：硝酸甘油软膏 抗高血压药物贴剂促渗剂-氮酮 4. 舌下给药无首关消除 5. 注射给药 ①静脉注射（iv.）无吸收过程，不安全 ②肌内注射（im.）疼痛轻 ③皮下注射（sc.） ④动脉注射（intra-arterial,ia） ⑤鞘内注射 吸收速度：iv. ＞im. ＞sc. ＞po.舌下、注射给药可避免首关消除 二、分布(distribution) 定义：药物随血液循环，通过各种生物膜到达机体各个部位和组织的过程 影响分布的因素： 1. 血浆蛋白结合率可逆性结合 特点：(1) 饱和性(2) 竞争性 例：双香豆素99%+保泰松98% 抗凝作用加倍 2. 器官血流量3. 组织细胞结合 例：四环素沉积于新形成的骨和牙组织中 硫贲妥脂溶性高，脂肪组织浓度高（再分布）。碘。 4. 环境PH和药物解离度 离子障概念的再次应用 5. 体内屏障 血脑屏障胎盘屏障血眼屏障 三、代谢（生物转化，biotransformation） 药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除，药物的消除方式主要靠体内生物转化及最后的排泄 代谢（生物转化）：是指药物在体内发生的化学结构变化 1.场所：主要在肝脏 2.步骤：Ⅰ相反应：氧化、还原、水解 Ⅱ相反应：结合 3.肝药酶特性：非特异性 ，饱和性、竞争性，易受药物的抑制 个体差异大（遗传、疾病） 4.肝药酶诱导剂：苯巴比妥、乙醇 肝药酶抑制剂：氯霉素 四、排泄（excretion） 排泄：是指吸收后的药物和其代谢物被排出体外的过程 也是药物作用彻底消除的过程 1.肾脏排泄肾脏是药物排泄的主要器官 （1）肾小球滤过游离型药物 （2）肾小管分泌丙磺舒 （3）肾小管重吸收离子障 影响因素： (1) 尿液PH (2) 竞争分泌系统 (3) 尿量 2.消化道排泄 经胆汁排入肠腔的药物部分（游离型）可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环----肠肝循环 3.其他途径 ** 乳汁PH略低于血浆（呈酸性），故碱性药物可以从乳汁排出 ** 唾液、泪液和汗腺 ** 粪中药物多数是口服未被吸收的药物 ** 肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径 ** 胃液酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施 §4 药物消除动力学1. 一级消除动力学（恒比消除）----与血药浓度成正比----半衰期恒定2. 零级消除动力学（恒速消除）----与血药浓度无关----药物在体内的消除能力达到饱和所致----半衰期与初始浓度成正比剂量 §6 药物代谢动力学重要参数 1. 消除半衰期（t1/2 ，elimination half-life） 2. 生物利用度(F) 3.表观分布容积（Vd） 4.清除率(clearance，CL) 掌握内容 1. 基本概念 首关消除、肝肠循环、生物利用度、半