糖尿病分子机制(参考模板)课件.ppt

C肽的作用 无胰岛素的生理作用 相等mol的B细胞分泌的胰岛素，可反映B细胞分泌胰岛素的功能 2型糖尿病 2型糖尿病的主要发生机制: 1)β细胞功能受损 2)胰岛素抵抗 胰岛素抵抗 即靶组织或细胞对胰岛素的敏感性降低或丧失 2型糖尿病 受体前水平 受体水平 受体后水平 在三个水平上影响 1）受体前水平 由于编码胰岛素或胰岛素原基因的突变引制胰岛素一级结构改变和胰岛素生物活性降低，造成的胰岛素抵抗。目前至少发现了六种，如图 2）受体水平 胰岛素受体基因的突变以及胰岛素受体抗体的产生导致胰岛素抗体 基因突变对受体功能的影响： ① 受体合成时mRNA提前终止 受体合成率，数目 ② 胰岛素受体蛋白合成受阻 细胞膜受体数量 ③ 受体降解加速 ④ 受体酪氨酸酶活性降低 ⑤ 受体再利用障碍 ⑥ 受体与胰岛素的亲和力下降 胰岛素受体基因突变，引发胰岛素受体缺陷，从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素B细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。 2000 3）受体后水平 胰岛素受体底物（IRS），葡萄糖运载体（Glut），以及葡萄糖激酶，糖原合成酶等共同引发胞内事件。 ① Glut 对葡萄糖摄取及代谢速率的影响 （一组结构相似的蛋白质，具有组织特异性，已发现5种) Glut2 基因突变 致胰岛素分泌障碍，肝脏胰岛素抵抗 Glut4 基因突变 外周胰岛素抵抗 ② IRS （一组胰岛素敏感组织中与胰岛素各种生物效应调节密切相关的 信号蛋白，包括IRS1~4） IRS1基因突变 外周胰岛素抵抗和糖脂代谢异常 IRS2基因突变 外周胰岛素抵抗和胰岛素缺乏 ③ 葡萄糖激酶 对葡萄糖摄取与代谢的影响 葡萄糖激酶 G 6-P-G 促进肝细胞对其摄取 兴奋B细胞分泌胰岛素 基因突变 葡萄糖激酶结构或功能改变 肝脏胰岛素抵抗 胰岛素分泌障碍 此外，己糖胺/葡糖胺代谢途径，游离脂肪酸，瘦素， TNF-a以及脂联素都会导致胰岛素抵抗。 二 β细胞功能受损 主要表现： 胰岛素分泌量的缺陷 胰岛素分泌模式异常 β细胞功能障碍的原因尚不明确 可能因素有： 继发性高血糖的毒性作用 脂毒性作用 胰岛淀粉样多肽沉积 炎症应激 继发性高血糖的毒性作用 （1)长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的 平衡来调节β细胞凋亡水平[20] 。Federici等发现在高葡萄糖（16.7mmol/L） 条件下，高血糖能够持续增加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表达，减少Bcl-xl抗凋亡基因的表达，而对Bcl-2抗凋亡基因的表达没有影响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的平衡，并向着凋亡的方向发展，促进胰岛细胞凋亡。 （2）糖毒性的生物化学机制可能是由慢性氧化应激引起。氧化和抗氧化作用失衡所致的氧化应激引起胰岛β细胞凋亡[21] 。  （3）高血糖可通过上调Fas受体和刺激FasL表达引起胰岛β细胞凋亡。2型糖尿病可能是一个炎症性过程，高血糖诱导β细胞产生炎性细胞因子 IL-1β，IL-1β激活NF-κB而触发通过上调Fas受体而引起β细胞的凋亡。 （4）Liu[22] 等提出糖毒性诱导β细胞凋亡