6拟胆碱药和抗胆碱药解析.pptVIP

第六章拟胆碱药和抗胆碱药 学习目标 掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 熟悉拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质的关系，颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系 了解胆碱受体的类型，拟胆碱药的分类和作用，N2胆碱受体拮抗剂的作用 传出神经系统 胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach)胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱）生理效应 胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach)  第一节 拟胆碱药Cholinergic Agents一、直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂乙酰胆碱 乙酰胆碱的结构改造研究受体配基研究的第一步-----内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解和提高选择性 M受体激动剂 硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品） 化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-[（1-甲基咪唑基-5）]甲基-3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐 酸碱性：显酸性（强酸弱碱盐），易溶于水 旋光性：两个手性中心、本品右旋 稳定性：含咪唑环，遇光变质；含内酯环，加热、碱性条件下会水解 作用：M样作用（兴奋汗腺、唾液腺；缩瞳→降低眼内压） 临床：制成滴眼液，治疗原发性青光眼 二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI，间接作用)抑制AchE使Ach浓度上升，可开发成老年痴呆治疗药（一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱类：临床第一个抗胆碱酯酶药物，用于青光眼治疗；脂溶性大，易透过血脑屏障、毒性较大 具氨甲酸酯基 可使胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢 典型药物：溴新斯的明 化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵 理化性质：白色结晶性粉末；极易溶于水 稳定性：熔融时分解，酯结构在碱液中水解 酯水解产物——间三甲氨基酚和二甲氨基甲酸 作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂 临床用途：重症肌无力、腹部手术后腹气胀及尿潴留 氢溴酸加兰他敏 治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆病 （二）不可逆抑制剂（有机磷酸酯）及解毒剂 胆碱酯酶磷酰化 有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫）  和胆碱酯酶复活剂（解毒） 碘解磷定 化学名：碘化2-[（羟亚氨基）甲基]-1-甲基吡啶 不稳定：分解，氧化（I2）；5%葡萄糖稳定剂 水溶液：PH4~5最稳定 胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵（不易进入中枢神经系统） 第二节 抗胆碱药一、 M受体阻断剂二、 N1受体阻断剂（降压，作用广泛，现少用） 三、 N2受体阻断剂（肌松药，全麻辅助药） 一、M胆碱受体拮抗剂 能可逆性阻断M受体，产生松弛平滑肌，抑制腺体分泌，加快心率，扩大瞳孔等作用。临床主要用于解痉止痛，散瞳。（一）颠茄生物碱类——多种天然产物阿托品东莨菪碱（莨菪胺）山莨菪碱樟柳碱 典型药物：硫酸阿托品 茄科植物曼佗罗、颠茄及莨菪等提取生物碱 结构特点：莨菪醇（二环氨基醇）、莨菪酸（?-羟甲基苯乙酸）、酯； 溶解性和酸碱性：极易溶于水；水溶液中性（阿托品含叔胺结构，碱性较强） 稳定性：加热稳定（能在100℃消毒30min）；碱性条件水解 含酯键易被水解，pH3.5～4.0时最稳定，过酸或碱性条件下都能催化水解为莨菪醇和莨菪酸； 注射剂注意调整pH，氯化钠做稳定剂 鉴别——莨菪酸特征反应 Vitali（维他立）反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入KOH醇液和一小颗固体KOH，初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。 作用：抗胆碱药物，对M1、M2受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔，加快心率，收缩血管 临床用途：用于胃肠道及肾、胆绞痛，心动过缓，抗休克，有机磷中毒解救，眼科用于散瞳 毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁，甚至惊厥 氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺） 结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（?-羟甲基苯乙酸）、酯； 茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等提取物 作用：与阿托品相似，是选择性M1受体阻断剂，收缩血管，抑制腺体分泌，散大瞳孔，同时具中枢抑制作用。 临床：镇静药、全身麻醉前给药，预防和控制晕动病，还用于震颤麻痹狂燥性精神病、感染性休克和有机磷中毒解救等。 氢溴酸山莨菪碱 结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（?-羟甲基苯乙酸）、酯； 茄科植物山莨菪根提取生物碱 旋光性：天然品为左旋体；合成品为外消旋体（消旋山莨菪碱） 作用：M受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显松弛，解除血