芬乐胺-中国医学科学院药物研究所.doc

5 帕金森氏病治疗药物－芬乐胺 类 别： 化学药品1.1类 适 应 症： 帕金森氏病(PD) 剂 型： 片剂 进 度： 已经申报临床试验 知识产权: 中国专利：Z1 转让方式： 寻求合作开发或转让 研究背景： 帕金森氏病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要临床症状为肌肉震颤、僵直、运动困难、身体姿势和运动平衡失调。进一步发展还会出现识别、知觉、记忆障碍及明显痴呆。PD的主要病理特征是患者黑质致密体部位多巴胺能神经元变性，纹状体内多巴胺能神经递质含量显著减少。导致多巴胺能神经元变性的原因迄今不明，遗传、感染、免疫功能异常、衰老、体内外的神经毒素等因素对PD发病均起一定的作用，氧化应激和线粒体功能受损在PD的发病中也有十分重要的作用。 目前PD的治疗主要包括药物治疗、手术治疗和基因治疗。其中药物治疗在临床仍占主要地位。治疗PD的药物主要分为两大类：影响多巴胺能神经的药物和抗胆碱药物。但是部分药品副反应较大，作用不显著，而且只能起到改善症状的作用，对于延缓疾病的进程作用有限，更谈不上根治PD。目前国内市场上的药品多依靠进口，其高昂的价格也限制了应用，因此目前国内外仍然急需有效、价格低廉的治疗帕金森氏病药物。 芬乐胺是人工合成的番荔枝酰胺衍生物，是由中国医学科学院药物研究所开发的1.1类化学新药，具有自主知识产权。临床前研究发现芬乐胺对体内外PD模型均具有明显的神经保护作用，相关研究内容已申请并获得中国化合物发明专利授权。芬乐胺的研究先后获得国家科技部两度“973”项目、教育部创新团队项目、北京市自然基金重大项目以及“十一五”国家重大新药创制重大专项“综合性新药研究开发技术大平台”的资助。在国家及部委课题资金大力支持下，已完成全部临床前药学、药效学、药物代谢动力学和安全性评价研究，并已经于2012年4月正式申报临床试验，目前正在国家食品药品监督管理局的审评中。 研究进度 全部临床前研究已经完成。 一、药学研究: 1 合成工艺：已经完成芬乐胺原料药生产工艺的研究，合成工艺中各步反应收率、中间体及终产物的纯化等研究也已完善，并完成了中试放大。 2 质量标准以及稳定性研究： 芬乐胺分析鉴定方法已通过验证，有关杂质的残留均符合新药报批要求。稳定性研究也已经完成，在各检测项下芬乐胺均表现出较好的稳定性。 3. 芬乐胺制剂：由于帕金森氏病属于慢性疾病，需要长期用药，所以将芬乐胺的剂型确定为适合长期给药的片剂。片剂制作工艺的优化已经完成，片剂得率高，片中差异小，标示含量与理论投料量一致。 4 规格： 75mg/片和150mg/片 二、药理毒理研究： 1 药效学研究：在药效学方面，应用了五种经典的PD动物模型对芬乐胺的药效进行评价。实验结果证实芬乐胺在上述五种PD动物模型上均具有明显的神经保护作用，表现为动物行为学障碍有明显的改善，动物纹状体内多巴胺的水平明显升高，黑质内多巴胺神经元的数量也有明显的升高。 2 一般药理：已完成。 3 毒理研究：从以下几个方面对芬乐胺进行了安全性评价：（1）安全药理；（2）急性毒性试验（ICR小鼠和Beagle犬单次灌胃给药）；（3）长期毒性试验（SD大鼠和Beagle犬灌胃连续给药一个月）；（4）遗传毒性试验；（5）生殖毒性试验（I段、II段）。芬乐胺在上述安全性评价实验中均显示良好的安全性。 4 药代：已基本阐明芬乐胺在SD大鼠和Beagle犬上的药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢、排泄，并完成了体外芬乐胺对药酶影响的研究，芬乐胺的代谢产物也已经明确。 研究： 目前研究表明芬乐胺通过以下机制实现其神经保护作用： 1. 直接的神经保护作用：芬乐胺可以抑制多巴胺神经元的凋亡，促进神经元的存活，也可以激活神经元的酪氨酸羟化酶，从而促进神经元分泌多巴胺，增进神经元的功能。 2. 间接的神经保护作用：芬乐胺可以通过抑制小胶质细胞上的PHOX酶，减少一系列神经炎症因子的生成，从而减少对多巴胺神经元的损伤，起到间接的神经保护作用。 市场分析： 帕金森氏病是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，发病率与年龄密切相关，据统计，帕金森氏病在65岁以上老年人中发病率高达1.5%－2%。目前，我国帕金森病患者已有170多万人，每年新发帕金森病患者近10万人。随着人们对老年人生活质量的重视，对帕金森病治疗认识的加强，抗帕金森病药物市场需求量不断提高，迫切需要研发新的安全有效的抗帕金森病药物。 据统计，从理论上预测全球抗帕金森氏病药品市场规模为100多亿美元，但实际上的市场份额要小得多。迄今为止，帕金森病的临床治疗药物约有新老治疗药物数十个品种，主要是左旋多巴复方制剂和多巴胺激动剂，在其市场上，进口、合资药占据了主要份额，国产药市场较小。市场上