计算机药物辅助设计cadd课件-课件摘要.ppt

　 几种特殊氨基酸 Gly：无手性碳原子。 Pro：为环状亚氨基酸。 Cys：可形成二硫键。 多肽链 * 协同效应(cooperativity) 一个寡聚体蛋白质的一个亚基与其配体结合后，能影响此寡聚体中另一个亚基与配体结合能力的现象，称为协同效应。 促进作用称为正协同效应 (positive cooperativity) 抑制作用称为负协同效应 (negative cooperativity) 变构效应(allosteric effect) 凡蛋白质（或亚基）因与某小分子物质相互作用而发生构象变化，导致蛋白质（或亚基）功能的变化，称为蛋白质的变构效应。 （三）?-折叠 ①多肽链充分伸展，相邻肽单元之间折叠成锯齿状结构，侧链位于锯齿结构的上下方。 ②两段以上的β -折叠结构平行排列 ，两链间可顺向平行，也可反向平行 。 ③两链间的肽键之间形成氢键，以稳固β -折叠结构。氢键与螺旋长轴垂直。 （四）?-转角和无规卷曲 ?-转角： 无规卷曲：没有确定规律性的肽链结构。 ① 肽链内形成180o回折。 ②含4个氨基酸残基，第一个氨基酸残基与第四个形成氢键。 ③ 第二个氨基酸残基常为Pro。 ?-转角： （五）模体 蛋白质分子中，二个或三个具有二级结构的肽段，在空间上相互接近，形成一个具有特殊功能的空间构象，被称为模体(motif)。 螺旋－环－螺旋 锌指 （六）影响二级结构形成的因素 氨基酸侧链所带电荷 、大小及形状。 影响α-螺旋形成的因素： β -折叠形成条件： 　　要求氨基酸侧链较小。 三、蛋白质的三级结构 疏水键、离子键、氢键和 Van der Waals力等。 稳定因素： 整条肽链中全部氨基酸残基的相对空间位置。即肽链中所有原子在三维空间的排布位置。 定义 肌红蛋白 (Mb) N 端 C端 纤连蛋白分子的结构域 结构域 (domain) 大分子蛋白质的三级结构常可分割成一个或数个球状或纤维状的区域，折叠得较为紧密，各行其功能，称为结构域。 结构域 Triose phosphate isomerase 亚基之间的结合力主要是氢键和离子键。 四、蛋白质的四级结构 蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级结构。 每条具有完整三级结构的多肽链，称为亚基 (subunit)。 血红蛋白（Hb）的四级结构 （一）一级结构是空间构象的基础 蛋白质一级结构与功能的关系 牛核糖核酸酶的一级结构 二硫键 天然状态，有催化活性 尿素、β-巯基乙醇 去除尿素、 β-巯基乙醇 非折叠状态，无活性 （二）一级结构与功能的关系 例：镰刀形红细胞贫血 N-Val · His · Leu · Thr · Pro · Glu · Glu · · · · ·C(146) HbS β 肽链 HbA β 肽 链 N-Val · His · Leu · Thr · Pro · Val · Glu · · · · ·C(146) 这种由蛋白质分子发生变异所导致的疾病，称为“分子病”。 * * * 化学结构 发现途径 生物化学，细胞与分子生物学基础 计算机辅助药物设计 2 药物的化学结构 键能：凡形成一个新键或打断一个旧键所释放或所吸收的能量 键长：成键的两个原子核间的距离 键角：原子间形成共价键时键与键的夹角 常见共价键键能表如下图 常见共价键键长：过长或过短都将引起能量升高 常见共价键键角：若键角发生扭曲使体系能量升高 药物发现途径 偶然发现：英国细菌学家弗莱明发现青霉素，于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖 定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标，有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究。 一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选。 随机筛选：链霉素。赛尔曼·A·瓦克斯曼，人类战胜结核病的新纪元 1952年诺贝尔生理学或医学奖 药物发现的途径与过程 概念：先导化合物 先导化合物一般不能直接成为药物，原因是多方面的，可能由于作用强度或特异性不高，或药代动力学性质不适宜，或有较强的毒副作用，或化学上或代谢上的不稳定性等，需要对其结构作化学改造和修饰，以优化物理化学和生物学活性。 先导化合物发现途径： 天然有效成分 已有药物 药物合成中间体 组合化学方法产生 合理药物设计 6 合理药物设计 基于结构 基于配基结构 基于受体结构 药物设计 基于性质 基于机理 合理药物设计与传统药物设计对比 7 局部修饰 生物电子等排体 改变溶解度 破裂与拼合 药物潜伏化 生物电子等排体：指具有相似物理和化学性质的基团或分子会产生相似或相关的，有时相反的生物