氯吡格雷反应变异性.doc

一、立项依据（包括国内外研究现状、发展趋势、理论与实践依据、研究目的意义等） 冠心病长期以来一直威胁人类健康的主要心血管疾病，据统计，全世界每年大约有2000万人死于心脏疾病其中急性冠脉综合征acute coronary syndrome，ACS是心脏性死亡的主要原因之一[1]。要改善这类病人的预后,减少病死率,防治血栓形成就显得极为重要。抗血小板新药氯吡格雷(clopidogrel,CPG)是二磷酸腺苷(ADP) P2Y12受体的不可逆性拮抗剂属于第二代的噻吩吡啶类抗血小板药物[2]，广泛应用于急性冠脉综合征(ACS)及行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的病人。目前氯吡格雷联合阿司匹林已经成为ACS患者预防支架内血栓形成的标准抗血小板方案[3]。然而，虽然双重抗血小板治疗比单用阿司匹林降低了20%的患者心血管事件的发生，仍约有10%的患者在远期发生动脉粥样硬化血栓形成事件[4]，这可能与个体对氯吡格雷疗反应的变异性有关。文献报道了4%~31%的患者服用常规剂量的氯吡格雷不能有效的抑制血小板的反应[2,5]。因而，氯吡格雷反应变异性的发生率、与临床相关性及相关机制的研究已成为临床药学研究的热点问题。氯吡格雷是一种无活性的前体药物需要被肝细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)氧化生成一种活性产物发挥抗血小板作用。然而约85%的前体药物被酯酶水解为无活性的羧酸衍生物仅约15%被肝CYP系统代谢,其噻吩环被氧化后形成一种中间代谢物(2-氧-氯吡格雷)后者进一步被氧化导致噻吩环打开形成一个羧基和巯基。氯吡格雷的活性巯基在P2Y12受体的半胱氨酸之间形成一个二硫键, 进而不可逆地阻断P2Y12受体有效地抑制血小板聚集[2]。 临床氯吡格雷的常用剂量(≥75mg/日，≥4d)可选择性地、不可逆地抑制ADP诱导的血小板聚集，此作用在首次给药后2h内即可检测到，重复给药3~7d后达到血药浓度稳态，此时血小板聚集抑制率平均可达40%~60%。停药后，一般于5~8d内血小板聚集性(和出血时间)逐渐恢复至基线水平。首剂给予氯吡格雷负荷剂量(300~400mg)，继以75mg/日维持，其作用可提前于给药30分钟内出现，2h内达到稳态水平，且耐受良好，尤其适用于紧急状况(如急性心梗、支架植入术后)时[6]。 目前个体对氯吡格雷反应变异性的标准定义仍然是缺乏的。不同的名称定义了氯吡格雷抗血小板反应失效，如“氯吡格雷抵抗( Clopidogrel resistance) ”，“低反应性（lowresponder、hypo-responder）” ，“半反应者（ semi-responder ）”，“欠佳的反应者（suboptimal responder）”等也更进一步的混淆了该概念。不同的研究者对氯吡格雷反应变异性进行了定义，如Gurbel、Muller等[5,7]定义使用5μmol/L ADP作激动剂诱导的血小板聚集率基线值与用药后差值≤10%为氯吡格雷抵抗者差值在10%- 29%为半反应者，差值＞30%为反应者，计算公式为：（IPA：为血小板聚集抑制；MAR：最大的血小板聚集率）[8]。而Lee 等[9]使用VerifyNow P2Y12系统直接检测氯吡格雷对于P2Y12受体的抑制，P2Y12受体介导的聚集率用P2Y12反应单位 (PRUs) 和抑制百分率表示。抑制百分率 ([1-PRU/基线的PRU] *100)＜20% 被定义为氯吡格雷抵抗。国内，有研究将氯吡格雷抵抗定义为用药后4h GPⅡb/Ⅲa值升高1.38%者。但这些定义都存在有不明确的地方，如服用氯吡格雷的不同负荷剂量和维持剂量、服药后的测定时间、氯吡格雷诱导的血小板聚集度的测定方法、激动剂ADP的浓度、抗凝剂（柠檬酸或水蛭素）都会对个体的氯吡格雷反应性有影响。在本研究中，我们用Angiolillo等提出的“氯吡格雷反应变异性”来表示个体间的抗血小板药物氯吡格雷的反应差异。 2003年Gurbel等[5]对96名经皮冠状动脉介入治疗术PCI)后患者研究发现，用5μmol/L ADP作激动剂，在给予氯吡格雷负荷剂量300mg后2h、24h、5d和30d的氯吡格雷抵抗发生率分别是63%、31%、31%和15%。同年Muller等[7]对105例稳定型心绞痛PCI术后患者进行分析发现5%~11%的患者是无反应者，9%~26%是半反应者。PCI术后出现急性血栓的两例患者均是无反应者。该研究证实了PCI术后的患者中存在一个对氯吡格雷没有充足反应的亚组，这可能与血栓并发症的发生相符合。在日本，有研究显示[8]给予氯吡格雷负荷剂量48h后，反应者、高反应者和低反应者分别是36%、50%和14%，证明日本患者也存在氯吡格雷抵抗现象。 在氯吡格雷抵抗发生率研究的基础上，2008年Tren