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验证技术 福州海王福药制药有限公司 郭文璟 内 容 一、验证的定义 二、验证的目的 三、验证的项目 四、验证的方式 五、验证的原则和标准 六、验证计划 七、验证组织及其职责 八、支持性程序 九、验证的方法 十、验证的实例 一、验证的定义 验证是指能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动(WHO的定义)。 二、验证的目的 通过验证能证明一项工艺或一台设备能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。通过验证可以提高劳动生产率，降低产品不合格率，减少返工，减少生产过程中的检验工作，能降低客户投诉的产生，工艺过程出现的偏差能迅速得到调整，使新产品的导入更为容易，生产和检验设备的维修、保养较为方便，提高了人员对过程的了解程度。从而能自觉地、正确地进行自己的活动。 三、验证的项目 3.1、剂型范围 大容量注射剂（玻瓶、多层共挤膜输液袋、塑瓶生产线） 小容量注射剂（含激素类、抗肿瘤类） 片剂（含激素类、头孢菌素类、抗肿瘤类） 胶囊剂（含头孢菌素类、青霉素类） 颗粒剂（含头孢菌素类）、散剂 原料药（呋咱甲氢龙、新福菌素、吗替麦考酚酯、卡洛磺钠、马来酸噻吗洛尔）、 茶剂、糖浆剂、合剂、口服液、流浸膏剂、口服溶液剂、酊剂(外用) 、搽剂、膜剂、丸剂(蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸、糊丸)、涂剂、灌肠剂 三、验证的项目 3.2、厂房设施验证 △空气净化系统的验证 △工艺用水系统的验证，它包括饮用水、纯化水、注射用水三个部分。 △压缩空气系统的验证 △氮气供应系统的验证 △动物房的验证 △取样车验证 三、验证的项目 3.3、关键设备的验证 见（图一） 三、验证的项目 3.4、清洗工艺验证 △空气净化系统的清洁灭菌验证 △工艺用水系统的清洁灭菌验证 △各制剂直接接触药品的设备清洁验证 △模具的清洁验证 △容器具的清洁验证 △工具的清洁验证 △清洁工具的清洁验证 △工作服的清洁验证 △厂房清洁规程验证 △抗肿瘤、激素类药物在线清洗验证(固体制剂、小容量注射剂、原料药)3个 三、验证的项目 △ 3.5、检验方法验证 △无菌检查方法学验证 △微生物限度检查方法学验证 △新药研究检验方法的适应性、重现性验证。 三、验证的项目 3.6、生产工艺验证 △各种剂型的工艺验证 △药液过滤系统工艺验证 △特殊过程的确认 注意：在生产工艺验证时要结合品种验证要选择有代表性的品种进行验证。 三、验证的项目 3.7、生产时效验证 △生产环节时效验证如配药→灌装→灭菌 △不良品贮存时效验证 △中间产品、零头、尾料贮存时效验证 △工艺用水和空气净化系统时效已在各验证中体现 △清洗时效也在清洗工艺中进行了验证 三、验证的项目 3.8、主要原辅料 重点验证使用量大、新使用的、留样观察中发现异常的品种所用的主要原辅料。 △主要原辅料供应商的验证 △主要原辅料供应商变更的验证 △主要原辅料用量变更的验证 △辅料品种变更的验证 三、验证的项目 3.9、品种的验证 △品种验证优先选择生产量大、新产品、高风险产品，使用没有药用标准或买不到药用标准的产品的进行品种验证 △计划在5年内将生产品种全部进行验证。 三、验证的项目 3.10、稳定性研究 方法验证 三、验证的项目 3.11、计算机验证 △更改记录必须是授权人 △保证不合格的物料不发货、不合格的成品不出厂 △保证不在审定供应商不进货 △保证不在审定用户不出单 三、验证的项目 3.12、各验证工作的相关性 见（图三） 四、验证的方式 4.1、前验证 4.2、同步验证 4.3、回顾性验证 4.4、再验证 4.5、四种验证方式的对照 4.1、前验证 △定义：是正式投产前的质量活动。系指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 △适用范围：可以说前验证是开发计划的终点，技术改造的终点和常规生产的起点。广泛用于各种类型的验证。 △质量管理部门及计量部门的验证必须在其他验证开始之前完成。 4.2、同步验证 △定义：同步验证是指生产中在某项工艺运行同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期要求。 △适用范围：这种验证方式适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较为成熟。同步验证可用于非无菌产品生产工艺的验证，可与前验证相结合进行验证。 △采用同步验证应具备的条件 ＊有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等都较好； ＊生产及工艺条件监控比较成熟，取样计划完善； ＊对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。 ＊风险：由于同步验证进验证与试生产同时进行，因此该验证取得的同时会生产出合格的产品，但也可能会给产品质量带来风险，应慎用。 4.3、回顾性验证 △定义：回顾性验证系指以历史数据的统计