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第五章 体内药物分析 重要性： 为了达到药物在临床上的使用安全、合理和有效，人们越来越要求了解和提供药物在体内的更多信息，即需要对药物及其制剂的体内吸收、分布、代谢和排泄过程、作用机制及药物效应进行研究，从而为药品生产、临床医疗、实验研究等方面对所研究的药物作出估计与评价，对药物的改进与发展作出贡献。 定义： 体内药物分析，又称体液药物分析、生物药物分析，是通过分析手段了解药物在体内数量与质量的变化，获得各种药物动力学参数，代谢的方式和途径等信息。 分析的特点： 体内样品 （1）采集量少。 （2）药物浓度很低，一般血药浓度在 10-6-10-9 g/ml之间。 （3）干扰物质多。药物经过代谢可产生一种或多种代谢物，母体药物和代谢物又能同生物大分子结合。 与常规药物分析相比，体内药物分析在灵敏度和选择性等方面有较高的要求。 任务： （一）方法学的研究 （二）治疗药物监测 TDM，therapeutical Drug Monitoring 1．定义 2．哪些药物需进行体内血药浓度监测 治疗药物监测: 利用现代的分析测试技术来测定血液或其他体液中的药物及其代谢物的浓度，并运用药代动力学原理，实施给药方案个体化以提高药物疗效，避免或降低药物的毒副作用，从而实现真正意义上的合理用药。 ①有效血药浓度范围窄，稍高毒性大，稍低无疗效 ②剂量小，毒性大的药物 ③个体差异大，剂量难以控制 ④药物毒性反应与疾病症状相似 ⑤多种药物合并应用，有中毒危险 ⑥胃肠道、肝脏、肾脏疾病 ⑦呈非线性动力学的药物 ⑧判断患者用药的依从性 （三）药代动力学的研究 （四）代谢分型的应用 （五）内源性物质测定 第一节 常用体内样品的制备与贮藏 一、样品的种类 凡是体内药物到达之处，如各种体液，器官组织和排泄物等，都是体内药物分析的对象。血液是最常用的生物样品。 一、样品的种类 (一)血液 (1)血浆 全血中加入抗凝剂(肝素、枸橼酸、草酸盐、EDTA等），经离心后取上清液。 （2）血清 全血不加抗凝剂，由血液中纤维蛋白原等影响下,引起血液凝结而析出的澄清黄色液体,离心后取上清液。 （3）全血 加入抗凝剂混匀，以防凝血。 血清比血浆只是少一种纤维蛋白原 C血浆= C血清 血浆比血清的分离快，而且制取量约为全血的50%~60%（血清为全血的20%~40%），多数用血浆进行分析。 若血浆中含有的抗凝剂对药物浓度测定有影响时，则应使用血清样品 血样主要用于： 药物动力学 生物利用度 临床治疗药物浓度监测 (二)尿样 尿药测定主要用于药物剂量回收，药物肾清除率、药物体内代谢及生物利用度研究，也可用于乙酰化代谢快、慢型测定等。 尿样浓度与血样浓度相关性差。 (三)唾液 唾液中的药物浓度通常与血液浓度相关，可用唾液中的药物浓度来反应血浆浓度。 唾液的采集一般是在漱口后15分钟，收集，离心后，取上清液。 唾液样品的应用 TDM—如苯妥英钠的Cs/Cp比值恒定、个体差异小，可用于癫痫病人的TDM 药代动力学参数测定—用GC-MS分析测定可卡因，血浆和唾液中的t1/2 分别为3.8h和7.9h （四）器官组织（tissue） 2．沉淀蛋白法 在组织匀浆中加入蛋白沉淀剂，沉淀蛋白质后取上清液供萃取用，操作简单、但回收率低，较为常用 组织匀浆中加入适量的酶和缓冲液，置水浴上水解一定时间，待组织液化后，过滤或离心，取上清液供萃取用 最常用的酶—枯草菌溶素（一种细菌性碱性蛋白分解酶，可在pH7.0~11.0较宽的范围内使蛋白的肽键降解，在50~60℃具有最大活力） 优点—酶解法操作简便 —避免药物在酸及高温下降解 —对与蛋白结合紧密的药物，可显 著改善回收率 —可用有机溶剂直接萃取酶解液 而无乳化现象生成 缺点—不适用于在碱性下易水解的药物 （五）头发（hair） 毛发样品的制备 1．毛发中药物的提取—常用方法： ?直接用甲醇提取 ?酸水解(0.1mol/L盐酸) ?碱水解(1mol/L氢氧化钠) ?酶水解(?-葡糖苷酸酶/芳基硫酸酯酶) 2．有机破坏法 第一节 常用体内样品的制备与贮藏 二、样品的储存 血浆和血清都必须在采血后即时分离。否则，血