肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境ppt.pptx

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肿瘤分子生物学 课程说明 考核方式:考查 题目形式:论文(1000-1500字),或者开卷题目。 说明:四位授课老师,每人准备一套题目,学生可从四位老师的题目中任选其一,在该教师讲课结束后一周内,用email发送至该老师邮箱,并将纸质版题目交给辅导员(赵小曼)。最后一节课的题目应在周五之前提交,否则无法录入成绩。 本节题目 写一篇课程论文,题目为:肿瘤细胞代谢异常对于肿瘤个性化治疗的意义。 提交截止时间:2014年7月14日,下午5:00之前。 Email:chenlong@mail.buct.edu.cn 肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境 陈龙 副教授 生命科学与技术学院 北京化工大学 肿瘤分子生物学学科介绍 用分子生物学的手段,从微观上研究肿瘤的细胞增殖,分化,转移,凋亡等生物学行为。 通过对肿瘤发生发展机制的研究,寻找并确认对恶性肿瘤的早期诊断,治疗和预后具有指导意义的分子标志物。 通过与正常细胞的比较研究,发现肿瘤细胞的特异性,指导靶向药物的设计与研发。 细胞代谢 细胞代谢是指胞内将营养物质和外源分子通过化学反应转化成能量和维持生命所必需的物质(蛋白质、核酸、脂肪)的过程。 糖代谢 葡萄糖转化为乳酸的过程共十步反应,前五步消耗两分子ATP,后五步产生4分子ATP,因此糖酵解的过程一共产生2分子ATP。 糖代谢 产生30分子ATP。 一分子葡萄糖完全分解产生多ATP? 细胞代谢相关的信号通路 肿瘤细胞的特征 由于代谢的变化,肿瘤细胞增殖很快。 营养物质,特别是葡萄糖和谷氨酰胺被肿瘤细胞用来生产ATP,也用来生长。 致癌通路,如:Ras,PI3K或myc促进糖酵解,而肿瘤抑制因子则抑制糖酵解。 癌变增强对抑制某些代谢通路的敏感性(合成致死性)。 细胞生长需要营养,这些营养物不仅用来提供能量,也用来代谢生成细胞生长所需合成大分子的原料。 肿瘤细胞的快速增殖使其需要大量的营养物质。这些细胞的代谢与正常细胞不同。它们需要大量的葡萄糖,但是却很少采用氧化磷酸化途径。80%的肿瘤细胞能量来自糖酵解。 瓦氏效应 1902年诺贝尔化学奖得主Otto Warburg 肿瘤细胞会摄取更多的葡萄糖,产生更多的乳酸。 肿瘤细胞的糖代谢 肿瘤细胞利用营养物非常浪费。即使在氧气充足的情况下,肿瘤细胞代谢葡萄糖仍倾向于采用糖酵解途径,——瓦氏效应。 肿瘤细胞的代谢被重新编码。 肿瘤细胞代谢的重新编码 增殖细胞有较高的葡萄糖和谷氨酰胺摄取水平,葡萄糖通过糖酵解代谢,生成丙酮酸进入TCA循环,或者以乳酸的形式泌出。 丙酮酸转变为乳酸这一步对于糖酵解中NAD+的再生是必需的,并且与肿瘤的发生相关。 肿瘤细胞代谢的重新编码 葡萄糖与氨基酸通过磷酸戊糖途径也用来生成核酸。 糖分解中间产物可被生长的细胞用来生成脂肪酸及非必需氨基酸。 在所用快速增殖的细胞中,升高的糖酵解水平和脂合成是常见的特征。对肿瘤细胞也是这样。因此,导致增殖水平提高的信号必须同时使细胞适应新的代谢需求。 肿瘤细胞代谢的重新编码 生长因子激活Ras来传递增殖信号。在肿瘤细胞中,Ras蛋白常突变成超激活状态。Ras介导多个效应通路的激活,如:PI3K/Akt和MAPK通路。 PI3K/Akt通路也可以被生长因子激活,可从多个方面导致糖酵解的提高。Akt促进葡萄糖转运蛋白的表达及其在细胞膜上的定位,提高磷果糖激酶活性,促进己糖激酶1,2与线粒体结合。 Akt的下游,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激酶(mTOR)也可刺激多条代谢途径。 PI3K/Akt/mTOR和MAPK途径参与了脂质合成,这是通过几种关键酶的SREBP依赖转录,如:ACL(ATP柠檬酸裂解酶),FAS(脂肪酸合酶)。 肿瘤细胞代谢的重新编码 MYC通过生长因子激活,调节上千基因的转录以及参与细胞增殖的miRNA的转录。 在多种肿瘤细胞中发现Myc基因的过表达。 Myc蛋白可以调节谷氨酰胺的摄取以及应用。例如:可以抑制miR-23a和miR-23b,这两者可以诱导线粒体谷氨酰胺酶的合成。谷氨酰胺酶在线粒体中催化谷氨酰胺进入TCA循环。 此外,Myc还可通过提高GLUT1的表达和乳酸脱氢酶A(LDHA)的表达来促进糖酵解。 葡萄糖为前体可以合成丙氨酸,丝氨酸和赖氨酸等,这说明葡萄糖的代谢不仅提供能量,而且是肿瘤细胞生物合成的原料。 PKM2调节糖酵解 肿瘤细胞的快速增殖不仅需要大量的能量,还需要合成更多的大分子。而丙酮酸激酶(PK)在这过程中起到非常重要的作用。 PK是糖解最后一步所需的酶,催化磷酸烯醇丙酮酸生产丙酮酸和ATP。 PK有四种形式(L,R,M1和M2),由两个基因编码。PKM1和PKM2由同一基因编码,通过不同的剪切形成。 PKM2的剪切由三种异质核核糖核蛋白介导(hnRNP1,hnRNPA1和hnRNPA2),而这三种异质核核糖核蛋

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