抗微生物药物发展简史-上海交通大学医学院精品精讲.ppt

第十章 人工合成抗菌药 喹诺酮类(quinolones) 4-喹诺酮母核, 近年迅速发展 广谱、高效 口服吸收好，组织浓度高 与其它常用抗菌药无交叉耐药 不良反应相对较少 药动学 大部分口服吸收迅速完全 50% 络合二三价阳离子 分布广泛,在多种组织内浓度高于血液内 Vd 80~100L 多可透过血脑屏障 左氧氟沙星可进入细胞内 大多数原形从肾排出 药理作用 杀菌、广谱 具有较长的PAE,即使血药浓度降至无法监测水平,仍有抑菌作用 对大多需氧G－菌具良好活性 对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用 某些药物对具有多重耐药性菌株也有较强活性 对铜绿假单胞菌及产酶金葡菌有效 抗菌机制 抑制细菌DNA回旋酶 阻碍DNA合成致细菌死亡 诱导细菌DNA的SOS修复,引起DNA错误复制 耐药性 细菌对其天然耐药极低 后天耐药却发展很快 细菌DNA回旋酶突变 细菌胞膜通透性降低 泵蛋白表达增加 本类药物之间存在交叉耐药 临床应用 目前临床主要应用二三代氟喹诺酮类产品 泌尿生殖道感染 包括单纯性、复杂性尿路感染、淋病及前列腺炎等 肠道感染 细菌性腹泻、胃肠炎、痢疾、伤寒及其它沙门菌属感染 呼吸道感染 支气管炎和鼻窦炎 G－杆菌及金葡菌所致肺炎支气管炎 骨骼系统感染 G－杆菌骨髓炎和骨关节感染 皮肤软组织感染 其它 不良反应 较轻微,氟奎诺酮类发生率仅5％左右,可被绝大多数患者耐受 胃肠道反应 中枢神经系统 头痛、眩晕、中枢兴奋、可致精神症状甚至诱发癫痫 影响软骨发育 含氟,可致未成年动物软骨组织损害,孕妇及儿童不宜使用 过敏反应 肝肾损害 常用喹诺酮类药物 诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸) 与第一代喹诺酮类药物相比: 抗菌谱更广 抗菌作用更强 药代动力学更好 临床主要用于肠道和泌尿生殖道感染,效果良好 环丙沙星(ciprofloxacin) 对G－杆菌体外抗菌活性为喹诺酮类最强者 甚至对某些耐氨基糖苷类和第三代头孢菌素的耐药菌有活性 氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,泰利必妥) 口服吸收迅速完全 生物利用度高 突出特点在脑脊液中浓度高 尿中排出量居喹诺酮类之首 抗菌高效 是一类化学结构为对氨基苯磺酰胺的人工合成抗菌药 是最早用于防治全身性细菌感染的一类有效抗菌药物 由于耐药、过敏及?-LAs类出现 临床上大部分已被其它抗菌药替代 但少数磺胺药对某些感染性疾病有显著疗效 使用方便、性质稳定、价格低廉 加之TMP协同作用 药理作用 广谱 抑菌 对G＋/－菌均有抑制作用 对沙眼衣原体、放线菌和疟原虫抑制 支原体、螺旋体和立克次体无效 作用机制 作用机制 阻止细菌叶酸代谢,影响核酸合成 磺胺类结构类似PABA 与PABA竞争结合二氢叶酸合成酶 阻碍二氢叶酸合成 TMP抑制二氢叶酸还原酶 阻碍四氢叶酸合成 作用机制 磺胺类与TMP合用 双重阻断细菌叶酸代谢 增强磺胺药抗菌作用 甚至出现杀菌作用 减少耐药,对抗耐药菌 作用机制 哺乳动物可直接利用食物中叶酸,不受影响 脓液和坏死组织含大量PABA,减弱磺胺的抗菌作用 普鲁卡因体内代谢为PABA,降低磺胺疗效 耐药性 较易 细菌二氢叶酸合成酶结构改变,药物与酶亲和力降低 细菌改变代谢途径 本类各药间有交叉耐药 TMP单用极易产生耐药,主要由于二氢叶酸还原酶亲和力改变 不良反应 泌尿系统损害 药物在尿中易析出结晶损伤肾小管,SD较多 造血系统反应 粒细胞缺乏、再障 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者可致溶血性贫血 过敏反应 皮疹、药热, 偶有剥脱性皮炎 核黄疸 主要为新生儿,磺胺类从血浆蛋白取代胆红素,游离胆红素进入CNS所致 用于全身感染的 磺胺甲噁唑(SMZ,新诺明) 常用其与TMP的复方(复方新诺明) 磺胺嘧啶(SD) 防治流行性脑脊膜炎首选药 磺胺嘧啶银(烧伤宁) 既具有SD和银盐的抗菌作用,又有收敛、促进创面干燥吸收、结痂愈合作用 抗菌谱广,对铜绿假单胞菌作用强 抗菌作用不受PABA影响 其它合成抗菌药物 硝基呋喃类 抗菌谱广 酸性环境抗菌作用增强 不易耐药,与其它抗菌药物无交叉耐药 毒性较大 呋喃唑酮(痢特灵) 口服吸收很少 肠内浓度高 用于： 细菌性肠炎、痢疾、腹泻 亦可用于霍乱、贾第鞭毛虫及滴虫病 近年用于幽门螺杆菌治疗 硝基咪唑类 对G＋/－厌氧菌有效 甲硝唑(灭滴灵) 治疗敏感厌氧菌所致口腔、腹腔、妇科感染 阿米巴及滴虫病 甲氧苄啶 trimethoprim,TMP 抗菌谱≈磺胺类，单用易产生耐药性 复方磺胺甲恶唑（复方新诺明片，(TMP+SMZ) 双嘧啶片 (TMP+SD) * 喹诺酮类 环丙沙星 磺胺类 磺胺嘧啶 其它 甲氧苄啶 硝基呋喃类 呋喃妥因 1962年 萘啶酸 （美国Sterlin