免疫与肿瘤(二).ppt

肿瘤免疫学（二）;T细胞免疫应答的效应机制—— T细胞介导的效应有两种基本形式：一种是由 CTL介导的特异性细胞裂解或溶细胞的作用；另一 种为超敏反应T细胞（主要是Th1）介导的、以单个 核细胞浸润为主的炎症反应。;T细胞介导效应有两种基本形式：;;CTL对靶细胞的杀伤—— 1、CTL的分化成熟：CD8+CTL在体内以非活化的 前体细胞（CTL-P）形式存在。它必须经过抗原激 活并在Th的协同作用下才能分化发育成效应的CTL。 2、CTL杀伤靶细胞的两个阶段： 1）效-靶细胞结合阶段 CTL表面的TCR识别靶细 胞表面的MHC I类分子与抗原肽，然后CTL上的 淋巴细胞功能相关抗原LFA-1从低亲和力转向高亲 和力状态，与靶细胞膜表面的细胞间粘附分子结 合，从而在两类细胞间进行配接。; 效-靶细胞相互接触后，通过受体的信号转导等 过程，使CTL细胞活化并释放细胞介质。该过程经 历数分钟，是一个耗能过程，并依赖Mg2+离子存在。 2) 靶细胞裂解阶段 CTL对靶细胞造成不可逆损 伤，使靶细胞裂解或凋亡。一般此过程历时约1h 或更长时间，是Ca2+离子依赖性的。 ;CTL杀伤靶细胞的两种机制—— 分泌型杀伤和非分泌型杀伤。前者指CTL分泌 诸如穿孔素一类的介质使靶细胞裂解；后者指CTL 通过表面FasL与靶细胞表面的Fas结合后诱导细胞 凋亡。 1、分泌型杀伤：CTL与靶细胞接触后，可释放一系列颗粒物质，从而发挥杀伤作用。 1）穿孔素：包括各种毒性细胞因子，如TNF- β、Perforin及一些蛋白酶如颗粒酶（granzyme） 或片段酶（fragmentin）。; CTL分泌的的颗粒酶可经穿孔素在靶细胞膜上 构筑的小孔，进入靶细胞。在穿孔素的作用下，颗 粒酶在靶细胞内重新分布，聚集在裂解的靶细胞部 位，最终导致靶细胞膜内外渗透压的差异，使靶细 胞裂解。 2）颗粒酶：CTL可产生4种颗粒酶，包括Gz-B、 胰酶-2、Gz-A和Gz-H。其中Gz-B是活力最强的诱 发细胞凋亡的酶，主要是通过嗜细胞性粒酶诱导 Caspase10和Caspase7活化而激活凋亡途径的。 ; 3）其它丝氨酸酯酶：活化的CTL可释放多种丝氨 酯酶，如CTLA-1，CTLA-3等，它们的作用类似与 补体激活的酯酶样成分，通过活化穿孔素而促进杀 伤靶细胞的效应。 4）Leulalexin：又称TNF相关蛋白，可分为分泌 型和膜结合型。分泌型Leulalexin存在于CTL颗粒 中，其作用依赖穿孔素，可介导靶细胞凋亡。 CTL与靶细胞接触并释放穿孔素或颗粒酶后，便 迅速与靶细胞分开，去杀伤下一个靶细胞。在这种 效应中，颗粒酶发挥作用需要通过Caspase级联反 应，可被Bcl-2样蛋白所抑制。; 2、非分泌型杀伤： 1）FasL途径：CTL的细胞毒性作用也可通过靶 细胞膜表面的Fas分子启动的死亡信号转导而完成。 CTL可表达与Fas相结合的细胞表面蛋白，其序列 与TNF同源，称为Fas配体（FasL）。当 FasL与靶 细胞上的Fas相互作用，可通过死亡信号转导而活 化凋亡途径。 ; 2）TNF途径：CTL分泌的TNF-a可通过与靶细 胞表面的相应受体结合而显示细胞毒活性，其中分 泌型TNF-a主要介导靶细胞坏死；膜型TNF-a主要介 导靶细胞凋亡，参与CTL的慢时相细胞毒作用。 ; 3）淋巴毒素（lymphotoxin，LT）：又称TNF- β。LT与靶细胞表面相应的受体结合后，向细胞内 移，继而被靶细胞溶酶体摄取，导致溶酶体稳定性 降低，各种溶酶体酶外逸，直接引起细胞溶解。LT 也可与靶细胞表面的Fas结合，诱导靶细胞发生凋 亡。;;;; 3、CTL杀伤的特异性和高效性： CTL细胞可通过各种机制杀伤靶细胞，各种机制相互协作，共同发挥作用。 CTL的杀伤作用具有抗原特异性并受MHC I类 分子的限制，即要求初次致敏时的MHC等位基因 产物相同或具有相同的抗原肽结合基序；一个CTL 可连续杀伤多个靶细胞，具有高效性。 这些特点在机体细胞免疫效应中，尤其是对抗 肿瘤与抗细胞内病毒感染具有重要意义。;Fas相关的死亡信号转导与凋亡—— Fas（又称APO-1或CD95），是由325个氨基 酸组成的I型膜蛋白，属于TNF受体家族。Fas的胞 内区有一个约由70个氨基酸组成的保守区，为凋亡 信号转导所必须，称为死亡结构域（death domain） FasL即Fas的配体，由28