CART的治疗进展和发展趋势-B.ppt

CAR-T治疗进展和发展趋势 《2012中国肿瘤登记年报》 恶性肿瘤已成为严重威胁生命安全和身体健康的重要杀手。 全国每6分钟就有一人被确诊为癌症，每天有8550人成为癌症患者，每七到八人中就有一人死于癌症。 未来10年，中国的癌症发病率与死亡率仍将继续攀升。预计到2020年，中国每年的癌症死亡总数将达300万左右，患病总数将达660万。 WHO：2014年中国癌症现状 细胞免疫治疗 生物治疗是继手术、放疗、化疗之后又一新的肿瘤治疗技术，掀起了肿瘤治疗的绿色革命，有着广阔的发展前景。美国《科学》杂志公布２０１３年度十大科学突破，其中癌症免疫疗法居于首位。 免疫细胞治疗是采集患者外周静脉血， 在 GMP 实验室内分离外周血单个核细胞，在多种细胞 因子诱导下，大量扩增出具有高效抗瘤活性的免疫效应细胞，再通过静脉、皮内注射、介入等回输到患者体，达到增强患者免疫功能和杀伤肿瘤细胞的目的。 免疫细胞治疗的种类 第一代：细胞因子激活的杀伤细胞（LAK），肿瘤侵润淋巴细胞（TIL）。 第二代：细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）。 第三代：树突状抗原呈递细胞(DC)刺激细胞因子诱导的杀伤细胞 （DC-CIK）。 第四代：利用肿瘤靶向抗体（TCR），或者嵌合抗原受体(CAR)。 CAR-T免疫细胞治疗是当前科技当中唯一有可能彻底清除癌细胞的方法。 免疫细胞的种类 CAR-T 在临床上发现肿瘤时，一般已是中晚期，此时病人体内肿瘤细胞占优 势，严重损害了机体的免疫功能，在这样的免疫系统微环境下，DC 细胞功能受损，激活 T 细胞效率较低，攻击癌细胞能力不够，也不够精准；另外，肿瘤细胞通过低表达或不表达 MHC 分子的逃逸机制，逃脱免疫细胞的攻击。这就需要制造 精密制导、精准打击的免疫细胞武器，克服 MHC 介导的杀瘤机制。于是，靶向性抗肿瘤细胞 CAR-T 技术应运而生。 近年来发展的利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)的T细胞显示出的靶向性、杀伤活性和持久性，为过继性细胞免疫治疗注入了新的解决方案。 1989年首次提出和设计通过将识别肿瘤相关抗原(tumor associated antigen,TAA)的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM, 通常为CD3ζ或FcεRIγ)”在体外进行基因重组, 生成重组质粒, 再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞, 使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞, 称之为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。 CAR-T 技术原理 CAR是将识别肿瘤相关抗原(TAA)的单链抗体(scFv)和T细胞的活化序列在体外进行基因重组，形成重组质粒，在体外通过转染技术，转染经纯化与大规模扩增后的T细胞，称之为CAR-T细胞。 CART技术应用范围广泛，针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、黑色素瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤均可治疗。 CAR-T 技术发展历程 CAR-T细胞杀伤模式 免疫治疗：基因测序后的下一个万亿市场 诺华开发的CART-19，已完成临床2期试验。研报认为CART-19产品理论市场规模能够达到80-100亿美元。这仅仅是一家公司的产品所达到的市场规模，并不是整个行业的市场估值。 国际上,诺华、罗氏、安进、默克、GSK等公司已进军细胞治疗行业。 国内香雪制药 ，姚记扑克 ，冠昊生物等公司纷纷投资。 美国小药企收购解放军总医院CAR-T疗法，中国金蛋为何砸到了美国？ 2015年2月9日，美国生物制药公司Cellular Biomedicine (CBMG) 收购了中国解放军总医院(301医院)的CART细胞疗法，这项收购包括CD19、CD20、CD30、以及人表皮生长因子受体(EGFR)重组表达载体等免疫技术，已有的临床I/II期结果、相关专利的所有权、以及生产技术。 CAR-T细胞治疗的优势 降低排异反应风险。使用患者自体细胞。 治疗更精准。由于 CAR-T 细胞是应用基因修饰病人自体的 T 细胞，利用抗 原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调 MHC 分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。 杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。 多靶向更精准。CAR-T既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制。 杀瘤效果更持久。新一代 CAR 结构中加入了促