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CML中国指南解读
CML流行病学特点 发病率约为 1.6-2.0/100000 男性略高于女性,占西半球国家新诊断白血病的 15%。 在酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向治疗之前,中位生存期为 5-7 年。 TKIs 显著改善预后。 目前预测表明,美国 CML 患者将从 2010 年的 70000 例增长至 2020 年的 112000 例,于 2050 年稳定于 181000 例。 中国CML患者较西方更为年轻化,国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45~50岁,而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。 发病机制 CML 是一种克隆造血干细胞疾病,其特征为 9 号染色体(ch9)和 22 号染色体(ch22)长臂易位。t(9;22)由来自 ch9 上的致癌基因 v-ABL 与 ch22 上的管家基因 BCR 形成融合基因 BCR-ABL1,融合基因经转录、翻译形成 Bcr-Abl1 蛋白。 Abl1 编码非受体酪氨酸激酶,此激酶经底物磷酸化后影响细胞的重要活性,如增强增殖能力、基质粘附力减弱、抗凋亡能力。因失去对融合基因产物的上游控制元素,Bcr-Abl1 可自身磷酸化,而且不受控制的向下游蛋白发送信号,激活这些效应器通路。 BCR-ABL1 融合基因存在于所有 CML 患者中,提示独特诊断生物学标志,疗效监测,以及可通过靶向药物治疗。 TKIs 阻碍了 ATP 与 Abl1 酪氨酸激酶的口袋结合,抑制磷酸化,导致细胞死亡。 选择治疗方案 20 世纪 70 年代前治疗 CML 药物先后为砷剂混合物、马法兰、羟基脲,马法兰和羟基脲可改善血象和缓解症状,但不能延迟疾病进展,患者的中位生存期为 4-5 年。细胞遗传学显示 CML 患者 Ph 染色体 100% 阳性。 70 年代之后,出现干扰素 -α和异基因造血干细胞移植两种不同治疗方案,不仅可达到 Ph 染色体阴性,还在一定程度上延长了患者的生存期。干扰素 -α可诱导一部分 Ph 染色体阴性,完全细胞遗传学缓解达 10-15%。 临床随机试验进行马法兰、羟基脲或两者联合与干扰素 -α比较,结果显示干扰素 -α可延长中位预期寿命 6-7 年。但由于干扰素 -α需皮下注射及其副作用,影响患者生活质量,限制了很多人长期使用。加用皮下阿糖胞苷可增加一部分患者的细胞学完全缓解率。 一项研究表明,两药联合可较单用干扰素 -α有一定的生存优势,但同时也增加了毒副作用。 选择治疗方案 异基因造血干细胞移植需有与患者 HLA 相匹配的同胞兄弟、姐妹以及志愿者的供髓者所输入的异体骨髓。经全身照射和马法兰预处理后,随后输注捐赠者干细胞,可诱导大多数患者细胞遗传学完全缓解。 异基因造血干细胞可延长生存期,甚至治愈,尤其在患者慢性期进行移植。不幸的是,移植相关的死亡率限制了较为年轻患者和完全 HLA 匹配的供者。虽在输注前进行了去除 T 细胞,可降低同种免疫介导的移植物抗宿主病的发生率和严重程度,但增加复发风险。 选择治疗方案 至 90 年代,异基因造血干细胞移植作为 CML 慢性期和早期加速期合格患者的一线治疗方案。自从 TKIs 问世后,异基因造血干细胞移植成为了二线、三线、甚至四线治疗方案。 1996 年,Druker 及其同事第一次报道了 CML 细胞系高选择性 2- 苯胺嘧啶 Abl1 TKI 对 CML 细胞系影响的相关数据,称为信号转导抑制剂 571(STI571),即现在所熟知的伊马替尼,不仅可控制白细胞数量和恢复慢性期,还可诱导大部分患者细胞遗传学的缓解。 2 期临床实验研究表明早期应用干扰素 -α治疗失败后,应用伊马替尼可显示较高完全细胞学缓解率。随着伊马替尼的快速发展,现已出现二代药物(达沙替尼、尼罗替尼、伯舒替尼),三代药物(帕纳替尼)。 欧洲白血病网(ELN) 于 2013 年更新推荐 副作用的治疗 所有 TKIs 都有相似的毒副作用,但由于对附加激酶抑制水平不同,故也有明确的差异。当伊马替尼作为唯一可获得的药物时,发生副作用时多选择暂时药物减量、停药以及对症支持治疗等。血三系减少可采用 EPO、G-CSF 和血小板输注。严重的皮疹和肝脏毒性有时可通过短期糖皮质激素解决。 目前,当出现 3/4 级不良反应时多更换 TKIs 药物,大多数患者至少能发现有一种 TKIs 药物可避免严重的副作用。较为棘手的是慢性 2 级不良反应,多表现为疲乏无力,影响生活质量及药物依从性,更换 TKI 药物可能有效。过去三年中,已报道了相当多的 TKI 二代、三代药物严重副作用。 所有二代、三代药物均有心脏毒性(可引起 QT 间期延长),对有心脏病史的患者应特别监测。达沙替尼及伯舒替尼引起胸腔积液,可通过减量解决,但也需更换药物。达沙替尼也发生小概率的肺动脉高压,通
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