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LOGO 药物合成浅谈 主讲：药智网数据中心主管 黎阳 主讲内容 1.合成路线的选择 2.有机反应的实质 3.后处理的问题 4.合成工艺创新 5.工艺优化 6.保护基团 7.单元结构的重要性 8.副反应的研究 1.合成路线的选择 工业生产：最低的合成成本原则 论文发表：“三新” 思想新，试剂新，条件新 合成系列化合物 ：合成路线共同的步骤越长越好，短时间内得到大量目标化合物，为了避免杂质放大的问题，最好的解决办法是将合成路线一分为二。 中间体A + 中间体B 目标化合物 常用的资料： 书籍推荐 1.?March’s?advanced?organic?chemistry. 2.?Carey,?F.A.;?Sundberg,?R.J.:?Advanced?organic?chemistry. 3.?Michael?B.?Smith:?Organic?synthesis. 4.?Richard?C.?Larock:?Comprehensive?organic?transformation. 5.?黄宪：新编有机合成化学 6.?李长轩：有机合成设计 杂志推荐 1.?Organic?synthesis?(80vol.) 2.?Organic?Process?Research??Development. 2.有机反应的实质 1极性反应 分子中负电性的原子与正电性的原子的结合。大多数化学反应属于极性反应，需分步进行。 2协同反应 3自由基反应 非极性反应 “一锅法” 有机反应的类型包括： 了解有机反应实质的关键——合成子 3.后处理问题 目的：从反应混合体系中分离出纯的产品。 重要性：在工业生产中十分重要，如果产生问题得不到纯的产品，往往给企业带来巨大损失。 后处理问题从哪里可以学到？ 1 向有经验的科研人员学习 2科研工作中多总结多思考多整理 后处理的常用方法 （1）做完反应后，应该采用萃取的方法，首先除去一部分杂质，这是利用杂质与产物在不同溶剂中的溶解度不同的性质。 （2）稀酸的水溶液洗去一部分碱性杂质。例如，反应物为碱性，而产物为中性，可用稀酸洗去碱性反应物。例如胺基化合物的酰化反应。 （3）稀碱的水溶液洗去一部分酸性杂质。反应物为酸性，产物为中性，可用稀碱洗去酸性反应物。例如羧基化合物的酯化反应。 （4）用水洗去一部分水溶性杂质。例如，低级醇的酯化反应，可用水洗去水溶性的反应物醇。 后处理的常用方法 （5）如果产物要从水中结晶出来，且在水溶液中的溶解度又较大，可尝试加入氯化钠、氯化铵等无机盐，降低产物在水溶液中的溶解度。 （6）有时可用两种不互溶的有机溶剂作为萃取剂，例如反应在氯仿中进行，可用石油醚或正己烷作为萃取剂来除去一部分极性小的杂质，反过来可用氯仿萃取来除去极性大的杂质。 （7）两种互溶的溶剂有时加入另外一种物质可变的互不相容，例如，在水作溶剂的情况下，反应完毕后，可往体系中加入无机盐氯化钠，氯化钾使水饱和，此时加入丙酮，乙醇，乙腈等溶剂可将产物从水中提取出来。 后处理的常用方法 （8）结晶的方法是最常用的方法，但是如果产物很不纯或者杂质与产物的性质及其相近，得到纯化合物的代价就是多次的重结晶，有时经多次也提不纯。 （9）精馏的方法，这是提纯低熔点化合物的常用方法。若沸点及其相近，则此法不适用。 （10）超分子的方法，利用分子的识别性来提纯产物。 4.合成工艺的创新 好的合成工艺可以使一个频临灭绝的产品死而后生，可以使一个频临倒闭的化工企业死灰复燃，可以使得一个好的化工企业蒸蒸日上，锦上添花。 首先从创造性的合成路线入手。 目前国内企业多为重复国外文献专利来生产没有独创。造成多家企业工艺雷同，多败俱伤。 合成工艺创新的具体方法 （1）进行详细的文献调研，设想出自己的合成路线。 （2）参考同系列产品的合成路线。 （3）搜索中间体，了解目前国内外的合成路线。 （4）优化合成路线，降低成本。 （5）优化反应条件，提高收率。 5.工艺优化方法学 一 转化率： 消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。 化学动力学研究目标是提高选择性。温度和浓度是影响选择性的主要因素。 提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施 工艺优化方法学 二 选择性： 生成目标产物所消耗的原料摩尔数与消耗原料的总摩尔数之比。 （1）实质：抑制副反应 （2）影响因素： 1）温度效应 一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度 ，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。