药物杂质研究方法的建立与应用.ppt

药物杂质研究方法的建立与应用山东省药品检验所 牛 冲  2010年10月25日 济南 一 杂质研究概述二 杂质定义、分类、来源三 杂质研究主要内容四 杂质限度的确定 一 杂质研究概述 杂质研究是药品研发的一项重要内容，贯穿于药品研发的整个过程，与工艺研究、质量研究、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在着密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性。它包括选择合适的分析方法、准确的分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。 毒性杂质—安全性 普通杂质，控制纯度—有效性 杂质产生的原因—优化工艺 BP80： 提出有关物质（related substance）概念 BP98： 首次收载有关物质及残留溶剂检查通则 增加了杂质研究指导原则 各论项下增加已知杂质限度，并提供杂质名称，分子式，分子结构。 我国杂质研究现状 研究基础薄弱 杂质来源不清 杂质种类，数量，来源，产生或引入过程以及降解途径 杂质检查方法缺乏针对性 制定的限度依据不充分，未结合杂质研究指导原则要求及实测结果制定单个杂质的限度。国内有关物质限度多采用自身对照法，仅限定单个杂质和总杂质。这种方法尽管对相对控制药品的质量起到了积极的作用，但与ICH的要求还有差距，并且对于控制复方制剂中的有关物质则可能存在很大的风险。 杂质检查结果难于评价 未与原发厂药品进行杂质种类和含量的比较研究与分析 实例1 奥沙利铂 奥沙利铂属于第三代铂类抗肿瘤药,由赛诺菲-安万特公司研发。 1996年4月，法国批准奥沙利铂作为转移性结直肠癌二线治疗药，1998年4月作为一线治疗药。 美国FDA于2004年批准奥沙利铂注射液与氟尿嘧啶/叶酸一起输注联合用药治疗晚期结肠癌或直肠癌。 奥沙利铂国家标准 问题： 简单地套用含量测定的色谱条件，将主药的最大吸收波长确定为检测波长，造成对杂质含量的低估甚至漏检，不能反映产品 的真实质量。 二 杂质定义、分类 2.1 杂质的定义 任何影响药品纯度的物质 药品杂质分析指导原则 药物中存在的化学结构与该药物不一致的任何成分。 ICH Q3A（R1) 1) 有毒副作用的物质 2) 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物 质 3) 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效， 但影响药物的科学管理的物质 质量标准中的杂质 按照国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。 不包括： 1）变更生产工艺和原辅料 2）掺入或污染的外来物质 2.2 杂质分类 三 杂质研究的主要内容 原则：结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研究。 3.1 杂质谱的分析 Impurity Profile （杂质谱 ）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。 A 原料杂质谱分析 （1）分析起始原料引入的杂质 实例1： 氟尿嘧啶系氟胞嘧啶合成的起始原料或中间体 实例2 奥沙利铂的合成中，草酸作为反应物 EP6.0和BP2009均对其进行了控制。 （2） 反应过程中产生的副产物 实例3 奥沙利铂合成过程中产生的杂质 （3） 降解产物 分析药物中的不稳定基团和活泼基团, 初步推测药物的降解途径和降解产物。 不稳定结构: 酯键(包括内酯) 酰胺键(包括内酰胺) 季铵键 活泼基团: 酚羟基 噻吩基 吡啶基 醛基 实例4 依那普利降解产物 B 制剂中杂质谱分析 原料引入的杂质 除降解产物及毒性杂质外，原料药中控制的杂质，制剂中一般不再控制。 制剂制备过程产生的杂质 考察制剂制备前后杂质情况的变化 原辅料配伍作用产生的杂质 原料与辅料 复方制剂各组分 制剂贮藏条件下降解产物 稳定性考察（加速/长期试验） 实例6 盐酸艾司洛尔注射液 本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。 实例7 乳糖 乳糖的结构中含有半缩醛羟基，它可以转化成醛式，这一结构特征可与含有伯胺类结构的化合物如苯胺