靶向Aβ治疗AD的策略.docVIP

靶向Aβ治疗AD的策略 由于Aβ在AD的发病及进展中发挥着至关重要的作用，因此以AR为靶点成为临床AD治疗药物开发的主要方向，主要作用包括减少Aβ的生成、加快Aβ清除以及阻Aβ 聚集，抑制tau的高度磷酸化，稳定微管等。 2. 1调节APP代谢的药物 将APP的Aβ方向剪切阻断或者转向为非Aβ方向剪切有利于减少AD早期毒性Aβ片段的产生。因此，抑制β、γ-汾泌酶或激动α-分泌酶可能有助于治疗AD。 汾泌酶(主要为BACE1)又称位点的半肤氨酸裂解酶，可以对APP分子N端的第一个 氨基酸进行剪切，是产生AR的限速酶。研究证明敲除BACE1基因的小鼠体内几乎不产生 Aβ[1]，也有研究发现AD模型小鼠口服给予BACE1抑制剂TAK-070能显著减少小鼠脑中 Aβ水平，改善小鼠的认知记忆功能[2]。目前，动物体内实验研究发现俘分泌酶抑制剂能减少脑、脑脊液以及血浆中的Aβ水平[3]。然而，目前只有极少数俘汾泌酶抑制剂进入临床研究，如CTS-21166能穿过血脑屏障，在1期临床试验中能够显著减少血浆中Aβ的水平[4]，该化合物尚未进入11期临床试验。其他俘汾泌酶抑制剂如NB-53、KMI-429、USK188909等由于存在着血脑屏障通透性差、安全窗窄等问题导致其临床应用受限[5]。针对此类问题，一方而可以对现有候选化合物进行结构改造，例如修饰氨基酸残基，取代以耐水解酶和能提高膜通透性的类药基团，保留原化合物的俘汾泌酶抑制活性而增加其血脑屏障的通透性，另一方而也可以开发生物利用度高，血脑屏障通透性好的非肤类俘汾泌酶抑制剂，例如能 改善APP转基因小鼠认知功能障碍的GRL-8234[6]，以及上文提到的TAK-070等。另有研 究显示，PPARy激动剂罗格列酮(胰岛素敏化剂)，能够改善小规模的轻度和中度AD患者的认知功能[7]，这既可能与罗格列酮具有抗炎，调节胰岛素敏感性有关，也可能与PPARy调节AR的生成有关[8]。活化的PPARy能抑制Aβ前体蛋白APP的表达并使其泛素化发生降解或者活化的PPARy与俘汾泌酶结合后，抑制该酶的表达，最终减少Aβ的生成。然而该药物在111期临床试验中对认知改善没有作用，并且可能增加心肌梗 塞的风险，目前临床研究己停止[9]。 γ 汾泌酶执行AR产生的最后一步剪切，决定Aβ的长度，对调节Aβ40与Aβ42的比例起着关键作用。γ-分泌酶在大多数组织细胞中均有表达，底物非常广泛，因此-γ分泌酶抑制剂的选择性较差。研究发现汾γ泌酶抑制剂在抑制Aβ生成的同时也抑制了其他底物Notch等的剪切，导致严重的毒副作用[10]，从而使Y-分泌酶抑制剂的临床研究受限。目前，研究发现Y-分泌酶抑制剂Semagacestat (LY-450139)能显著减少AD病人脑脊液中的Aβ水平，具有较好耐受性，但是111期临床研究发现该化合物不能减缓AD疾病进程，现在己停止继续研究[11-12]。BMS-708163能减少脑脊液Aβ患者脑中的Aβ水平，并具有较低 的Notch相关副作用，该化合物己进入11期临床研究[13]。 Y-分泌酶调节剂Tarenflurbil[14]是非昌体抗炎药氟毗洛芬的异构体，能调节Y-分泌酶的活性，并减少Aβ的生成。11期临床试验发现该化合物能用于轻度至重度AD患者，但对认知功能无改善作用，而111期临床试验发现该化合物无效，目前己停比对该化合物的研究[15]。 a-分泌酶在APP的Lys16-Leu17位置剪切APP并生成具有神经营养和记忆增强作用的sAPPα片段，使APP向非A(3生成的途径代谢，因此a-分泌酶激动剂可能有助于治疗AD。目前细胞内信号分子PKC 、 PI3 K 、MAPK 、 PLC等均能激活a-分泌酶，而这些信号分子的偶联受体也能发挥a-分泌酶的调控作用，从而促进APP的非淀粉样途径[16]。比如:PKC激动剂Bryostatin 1能增加APP转基因小鼠脑中、APPa一的分泌并且减少AR的水平，目前该化合物正进入11期临床研究。EHT-0202能刺激a-分泌酶的活性，促进APP的非淀粉样途径，同时它也能调节GA--BA-A受体诱导的APP产生，从而减少AR的生成，目前该化合物也己进入11期临床试验。 2. 2加快Aβ清除的药物Aβ学说认为Aβ聚合成纤维沉积能导致AD的病理改变和临床表 现，是AD的始发因素，因此阻断和延迟早期Aβ的积聚、消除己形成的A(3斑块成为治疗AD的主要策略。近年来，抗A(3的免疫疗法被认为可用于治疗AD。AD免疫治疗主要包括主动免疫和被动免疫。主动免疫是指用外源性的A(3肤作为抗原刺激机体产生相应抗体，该抗体与内源性的A(3形成抗原抗体复合物，继而被激活的吞噬细胞清除。该疗法通过促