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“石杉碱甲”30年成长路 　　如今，已经有越来越多的人知道老年痴呆是一种高风险疾病。 　　老年痴呆症包括阿尔茨海默病、脑血管意外引起的血管性痴呆（VaD）以及混合性痴呆等多种。其中阿尔茨海默病约占70%，血管性痴呆占17%，混合性痴呆占13%。 　　据2015年11月19日召开的“第七届上海国际脑健康论坛”的消息，我国有阿尔茨海默病患者800万左右，占世界总病例数的1/4，且每年仍以30万新发病例的速度增长。2000-2013年，诸如艾滋病、心脏病、脑卒中等疾病的致死因素呈下降趋势，但阿尔茨海默病的死亡率却呈上升态势。 　　中科院上海药物研究所唐希灿院士和他的研究团队，主要从植物资源中寻找活性成分开发用于治疗神经系统疾病的药物，自上世纪80年代开始着手研发治疗阿尔茨海默病的药物。1986年首次报道从植物中发现治疗该病的石杉碱甲[《中国药理学报》1986.3；7（2）：110-113]，又经10年艰辛奋斗，1996年石杉碱甲获得国家新药证书，目前国内有多家药厂生产（商品名：双益平、哈伯因等），为有效抗击阿尔茨海默病作出了令世人瞩目的贡献。 　　“迷失之痛”，世纪难题待破解 　　1906年11月，德国神经科医生阿尔茨海默（Alois Alzheimer）报道首例病患，按国际惯例，1910年以首先发现者命名该病为“阿尔茨海默病”（Alzheimers disease，AD），这是一种以进行性记忆和认知功能缺损为主要临床特征、多病因参与的神经退行性疾病。 　　阿尔茨海默病的早期症状是记忆缺失，患者表现为刚做过的事情转身就忘，对远期记忆没有影响，对过去的事情仍记忆很好，疾病的中晚期表现为认知功能的丧失，患者出门后会迷路回不了家。再发展下去患者日常生活自理能力丧失，需要人去照顾，后期会出现一些躁动、抑郁、焦虑等精神症状。阿尔茨海默病在65岁以后发病率逐年升高。发病率每5年增加一倍，85岁发病率可高达25%以上。女性发病率高于男性。患者从诊断到死亡一般为4～6年。阿尔茨海默病不仅给患者带来痛苦，也给家庭及社会带来很大的精神与经济负担。 　　阿尔茨海默病有早发型、迟发型两种类型。早发型患者在40岁左右就发病， 故也有国内学者把阿尔茨海默病译为早老性痴呆，早发型患者体内有3种基因突变。大部分阿尔茨海默病患者是迟发型。 　　一百多年来，科学家们一直在研究它，但阿尔茨海默病的病因至今仍旧不太明了。 　　百年追问，记忆怎么丢失了 　　阿尔茨海默病患者脑组织呈现明显大脑皮层萎缩，脑室扩大，海马脑区萎缩，它们的萎缩程度与疾病的严重程度相关。为什么会出现这种现象？ 　　早期研究有多种病因学说，如神经炎症、氧化应激、钙超载、线粒体缺陷、能量代谢障碍、神经营养因子减少、雌激素水平下降、高胆固醇血症、慢性脑缺血等。 　　20世纪70年代对阿尔茨海默病患者脑组织病理解剖发现，调控学习记忆功能的基底核、中隔、海马脑区的胆碱能神经元变性，该脑区参与合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶活力下降，导致乙酰胆碱减少。乙酰胆碱是脑内参与调控学习记忆功能传递的化学物质，其缺损严重度与阿尔茨海默病症状严重程度相关。动物试验损伤这些脑区部位，能复制阿尔茨海默病多种症候群。由此科学家们认为，阿尔茨海默病的发病与脑内胆碱能功能缺损相关。 　　基于此研究假说，世界各国相继开展可增强脑内乙酰胆碱功能的治疗药物：补充合成乙酰胆碱原料胆碱；提高胆碱乙酰转移酶合成乙酰胆碱的活性；调节毒蕈碱受体、烟碱受体以提高乙酰胆碱功能；抑制乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的活性，从而提高乙酰胆碱的功能。至今研究证实，仅有“抑制乙酰胆碱酯酶”对阿尔茨海默病有一定的对症治疗效果。 　　1993年，美国食品和药物管理局（FDA）批准上市了第一个可抑制乙酰胆碱酯酶的新药――他克林。但很快发现，他克林在治疗时可对40%的患者产生肝脏毒性，故没过几年即退出市场。为此，研发新一代胆碱酯酶抑制剂成为国际上的研究热点。 　　全世界的科研工作者加快了研发新药的脚步！1996、2000 和2002 年美国食品和药物管理局又批准了胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏用于阿尔茨海默病的临床治疗。这是后话。 　　千寻万觅，新药现身“千层塔” 　　蛇足石杉（俗称千层塔）是一种多年生草本植物，生于林荫下湿地或沟谷岩石上，分布于我国东北、长江流域及华南、西南各地，有清热、除湿、消瘀、止血等作用，民间常用它治疗肺炎、肺痈、劳伤吐血、痔疮出血、白带、跌打损伤、肿毒等。应用时患者常有不同程度的腹痛、流涎、肌肉抽搐等症状。 　　这些不起眼的“外周胆碱能样副作用”，却引起了深入民间调查的中科院上海药物研究所药理学家的注意。服用蛇足石杉引发的外周胆碱能副作用，提示该植物内存在兴奋胆碱能受体的有效成分，能否从中找到有效