培训课件--warfarin.ppt

* * * * * * * * * * * * * * 华法林在抗凝治疗中的应用 华法林的应用现状 静脉血栓栓塞性 疾病（VTE）的 一级和二级预防 心房颤动血栓栓塞的预防 瓣膜病、人工瓣膜置换术 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题，华法林作为最古老的口服抗凝药物，目前仍是需长期抗凝治疗患者最常用的药物 心腔内血栓形成 华法林的应用现状 目前全球有数百万患者在使用华法林，但是其在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。 高估华法林的出血危险 对华法林抗凝作用的重要性认识不足 与其他药物及食物相互作用 治疗窗窄 剂量变异性大 需要实验室监测 华法林的剂量和监测 华法林的药理学特性 华法林在肺栓塞治疗中的应用 华法林在特殊情况下的治疗 华法林抗凝治疗的管理 （一）作用机制 华法林通过抑制维 生素K 环氧化物还 原酶（VKOR），阻止还原型维生素K的形成 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化后才具有生物活性，而这一过程需要还原型维 生素K的参与 （一）作用机制 ★除此之外，华法林尚能抑制 体内抗凝蛋白调制素C和S 的羧化 →促凝作用 ★干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化，骨蛋白合成减少 →可能导致骨质疏松，孕期服用华法林—胎儿骨质异常 用药初出现的罕见不良反应：急性血栓 形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽——开始 治疗时使用小剂量或同用肝素 （二）药代动力学 吸收：胃肠道吸收快，生物利用度高（90%），健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰 分布：与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高（游离华法林仅为0.5%～3%；可透过胎盘，但不排入乳汁 妊娠早期服用可致“胎儿华法林综合征” 妊娠晚期服用可引起母体和胎儿出血、死胎 妊娠分级为X级 妊娠期妇女禁用 （二）药代动力学 代谢：华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢：S异构体主要通过CYP2C9代谢，而R异构体主要通过CYP1A2、 CYP3A4代谢 排泄：主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出 停药后抗凝作用仍持续4～5d，因与Vk依赖性凝血因子II、VII、IX和X的再合成相关 影响药效的因素——遗传因素 遗传因素 编码CYP450 2C9和VKORC1某些位点的遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关 华法林的先天性抵抗——需要高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关 凝血因子的基因突变 （三）量效关系 影响药效的因素——遗传因素 环境因素—药物、饮食、疾病状态均可改变华法林的药物动力学 食物：长期服用华法林的患者对饮食中VK的变化非常敏感 VK主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在食物中广泛存在 富含VK的食物：绿叶蔬菜、大蒜、生姜、洋葱、海藻类、豆腐、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶等 建议： 患者保持较为稳定的VK摄入，食谱发生明显变化时应该加强监测 （三）量效关系 影响药效的因素——遗传因素 （三）量效关系 药物：服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR （三）量效关系 疾病状态： 肝功能异常：凝血因子合成减少，华法林作用加强 发热、甲亢等高代谢状态：华法林作用增强 腹泻、呕吐可影响药物吸收 （三）量效关系 监测指标 2. INR （国际标准化比值） 是不同实验室测定的PT经过ISI（国际敏感指数）校正后计算得到的，因此不同实验室测定的INR可以相互比较 PT （凝血酶原时间） 优点：反映对凝血酶原（因子Ⅱ）、因子VII、因子X的抑制程度 缺点：不够精确 二、华法林的剂量与监测 。 治疗最初几天：PT主要反映t1/2为6h 的凝血因子VII的减少； 随后：PT主要反映因子X和II的减少 二、华法林的剂量与监测 目标INR：2.0-3.0 抗凝强度 ★此时出血和血栓栓塞的危险均最低：若 INR高于目标上限，则出血危险性急剧增加，而INR低于2.0时，栓塞危险性增加 ★不建议INR2.0的低强度抗凝治疗：大规模的心房颤动患者中应用华法林进行低强度抗凝与标准强度抗凝的病例对照研究，提示INR2.0时房颤并发卒中的危险明显增加 建议中国人的初始剂量为1～3mg 初始剂量 ★随剂量不同，大约口服2～7天后出现抗凝作用，一般可在2～4周达到目标范围 ★为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量 ★如果需要快速抗凝（如VTE急性期治疗）：给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林