营养与表观遗传基因组印记关系的研究进展.doc

营养与表观遗传学基因组印记关系的研究进展 摘 要：生物活性食品成分和营养可以改变表观遗传现象，例如DNA甲基化和组蛋白修饰，因此通过对相关的关键性基因的表达修饰，可以控制其生理、病理、胚胎发育、老化和癌症形成。显然，营养和功能性食品可能可以直接抑制或者激活催化DNA 甲基化的酶，或者通过组蛋白修饰作用，从而影响表观遗传表现型。从这个意义上说，食品和营养的表观遗传作用可以作为一个防止过度营养、代谢疾病和癌症的有吸引力的手段。本文概括了肥胖的表观遗传作用，详述食物营养与表观遗传学基因组印记的关系及研究技术，并对其未来的研究方向进行预测。 关键词：表观遗传学；基因组印记；肥胖；食物营养 表观遗传学定义为：在不改变DNA序列的情况下，生物表现型发生改变、保持相对稳定和遗传。所以， 表观遗传变化主要是来自染色体的构建、组蛋白和DNA的修饰。这些变化包括：DNA的甲基化、组蛋白的甲基化、泛素化、乙酰化、磷酸化修饰或去修饰作用， 由于近年来的大量研究证明表观遗传性状，特别是数量性状的确是可遗传的，而这些性状往往都是和营养、发育、分化、进化与各种疾病的病因学密切相关，所以表观遗传学已经成为目前国际上最热门的研究领域。 过去10年中，表观遗传研究主要集中在胚胎发育、老化和癌症，但是近年来， 表观遗传学研究已经深入到很多领域， 例如炎症、肥胖、胰岛素抗性、2型糖尿病、心脑血管疾病、神经失常、以及免疫调节失常等众多领域。最新报道， 在澳大利亚、美国、英国等国家已经有半数以上的人超重或肥胖， 其中也包含育龄妇女[1]。而且Coursiere等[2]研究发现，超重或肥胖的妇女怀孕在1991— 2001年从25％ 增加到35％，而这种超重或肥胖妇女往往会造成新生儿的超重(生殖期婴儿体质量>4000g)[3]。超重和肥胖的确已经成为全球性问题，据预测，到2030年，世界上将有21．6亿人超重，11．2亿人肥胖[4]。而且，超重和肥胖往往伴随2型糖尿病、心脑血管疾病、高血压和癌症的发生和发展[5]。人们早就意识到这些问题虽然与饮食和锻炼有关，但是不同的人的确有不同的遗传基础。双胞胎研究结果表明， 体质量指数的遗传率达到40％～70％[6]， 腰围和臀围也具有相似的遗传率。肥胖问题也与种族、民族习惯，特别是饮食结构和习惯密切相关[7]，游牧饮食明显高于农耕饮食民族，这可能与其营养和饮食的长期适应有关。20年以来， 科学家一直在努力寻找控制肥胖的基因，在“人类肥胖基因图”中， 对此进行了总结：有11个单基因突变，50个位点与肥胖有关，244个敲除基因和转基因动物模型，127个候选基因，但是经过研究表明，其相关性小于20％ ， 和肥胖表型相关的数量性状位点(QTL)达到253个，但是从16个连锁群基因组扫描结果表明， 只有约2 0％ 得到证实[8]。HapMap计划的实施，使得科学家可以对人类基因组进行精细的多达50万个SNP(Sing1e nu c1eotidepolymorphism)连锁不平衡性的扫描[9]， 结果证明有50个位点与肥胖相关。第一个与肥胖有关的重要基因是FTO(fat mass and obesity associated)[10]，该基因开始被鉴定与2型糖尿病有关，研究发现该基因编码2-酮戊二酸依赖性核酸脱甲基化酶， 并与营养吸收有关，可见控制肥胖的基因与表观遗传密切相关。 1 肥胖的表观遗传作用 Cardozo等[11]对现代代谢综合征的表观遗传学问题进行了综述。在美国大概有1/4的人受代谢综合征的困扰，而且日趋上升。代谢综合征与冠心病和糖尿病有很大关系。患有代谢综合征的育龄妇女则和肥胖病以及多囊卵巢综合征(PCOS)有重叠性，这两种病又往往伴随不孕或不育。因此，探讨代谢综合征和生殖紊乱之间的关系已经成为科学家关注和研究的焦点。肥胖受环境和遗传的双重影响，对于通常的非系统性肥胖， 其遗传率在40％～70％ 。基因组水平上的相关研究已经极大程度地改变了科学家对这些变化的遗传上的认识。到目前为止，已经有40多个遗传变异与肥胖和脂肪分布有关，但是，由于这些变异不能完全解释肥胖的遗传性，另外的变异形式，例如表观遗传标记一定是存在的，我们必须认识到这一点。表观遗传标志，或者印记，在不改变DNA序列的情况下改变基因的表达。虽然在基因印记方面尚不了解机体到底如何形成极端的肥胖(例如：Prader—Willi综合征)，但是它对肥胖的控制作用还是令人信服的。而且， 动物发育关键时期的环境应激显然对肥胖起关键作用，而且可能正是这些表观遗传标记导致了肥胖。Herrera等[12]对肥胖与发育的关系，特别是其表观遗传机制进行了综述， 认为，我们只有从表观遗传学的角度来认识肥胖及其形成机制，特别要从代谢过程的控制进行系统研究，才能真正把握肥胖的真