药毒毒理学详细分析.pptVIP

2）酚噻嗪类（氯丙嗪） 使晶状体中光敏感物质对紫外线敏感导致晶状体通透性增高、物质转运增加。 3）白消安 可能是通过干扰晶状体上皮细胞的有丝分裂 4）三苯乙醇 可能是影响晶状体上皮细胞的钠泵功能 5）缩瞳药 6）胆碱酯酶抑制剂 ①眼睑接触性皮炎： 其特征为发痒、红肿、结膜轻度充血等。 ②全身中毒性反应： 包括皮肤粘膜干燥、脸部潮红、发热、谵妄、心动过速。 ③对于闭角型青光眼患者： 可诱发青光眼急性发作。 4、免疫抑制药 降低机体的免疫监视功能、增强病毒诱导细胞的恶性转化，导致肿瘤的发生。 5、其他药物 苯妥英-新生儿神经纤维细胞瘤；氯霉素-白血病； 利血平-乳腺癌等。 * [给药剂量及途径] 给药组设高、中、低三个剂量；高剂量应能产生轻微毒性反应，如体重增长缓慢等，但不应出现严重中毒或死亡。 给药途径应尽量接近临床。 [给药时间] 雄性动物交配前给药60 ~ 80天，雌性动物连续给药14天，交配后继续给药至大多数器官发生期（大鼠/小鼠为孕后13天）。 * [检查] 1.雄性与雌性动物同笼交配后，每日检查小鼠阴道中有无阴栓，大鼠则检查精子，以检查到阴栓或精子的当日作为妊娠第0天。 2.雌鼠于妊娠第13天、雄鼠于交配成功后处死。 确定妊娠、胎儿的吸收和死亡情况； 母鼠的一般状况、体重变化和胎盘重量； 确定子宫内的活胎数，对活胎进行性别鉴定、体重和身长的测量以及外表和内脏器官的形态学观察，必要时进行组织学和组织化学的详细检查。 * [结果判定] 致畸试验 [原理] 母体在孕期受到可通过胎盘屏障的药物作用,影响胚胎的器官发育,导致结构和机能的缺陷,出现胎仔畸形。因此在受孕动物的胚胎着床后，并已开始进入细胞及器官分化期时，可检出该物质对胎仔的致畸作用。 致畸试验（teratogenic test）为鉴定动物致畸物的标准方法。不仅能检测到药物的致畸性，也可得到有关药物致胚胎死亡及生长迟缓的资料。 第五节 致畸试验 [动物] 要求选用对药物敏感性高而自发畸形率低的动物，常用大鼠、小鼠和兔。一般至少采用2种动物，一种为啮齿类，另一种要求非啮齿类（狗和猴）。 [动物受孕及检查方法] 未交配过的雌鼠，鼠龄3 m以下，体重200 - 250 g，做阴道分泌物涂片检查，若发现白色分泌物较多，镜下发现有核上皮细胞，则提示大鼠处于动情前期。此时，将其与雄鼠按2∶1 或3∶2同笼过夜，次日检查是否受孕。 检查是否受孕。（1）检查阴栓：阴栓是雄鼠精囊与凝固腺分泌液在雌鼠阴道凝结而成的白色块状物，形似米粒。大鼠阴栓易脱落，小鼠阴栓不易脱落。（2）阴道涂片检查精子。 阴栓或精子检出当日记为孕0天，次日为孕第1天。 第五节 致畸试验 [剂量分组] 分组 分高、中、低三个剂量组；阴性对照组；阳性对照组。 剂量确定 （1）高剂量应有母体毒性反应，或为最大给药量；低剂量组应为母体和胚胎毒性反应剂量。 （2） 以 LD50 的 1/3 ~ 1/5 为高剂量组；以 LD50 的 1/30 ~ 1/100 为低剂量。 （3） 以人实际接触量做为低剂量组，并以其倍数（10倍）做为高剂量。 每组受孕动物数 大鼠、小鼠 15 - 20 只；兔 8 -10 只；狗和猴 3 - 4 只。 第二节 药物致癌作用 * 1、热结镇痛药 亚硝酸-致癌；保泰松-致白血病；阿司匹林-致膀胱癌等。 2、激素 激素类药物引起机体内分泌系统失衡； 甲睾酮、庚酸睾酮-肝癌；黄体酮-宫颈癌等。 3、抗肿瘤药物 引起继发性白血病和继发性膀胱癌等 。 第三节 化学致癌作用机制 * 一、对生物大分子的作用 机制： 具有亲核或亲电性质的致癌物，与细胞内生物大分子，如DNA、RNA、蛋白质等进行共价或非共价结合并导致损伤效应。 DNA是大多数致癌物的首要靶标。 DNA加合物是DNA损伤的主要形式。 化学致癌物与生物大分子的作用 * DNA加合物的形成 与DNA形成加合物是启动致癌作用的化合物的一个重要特征 DNA加合物形成的后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质 化学致癌物与生物大分子的作用 * 蛋白质加合物的形成 致癌物以原形或其代谢物嵌入到蛋白质分子中，与蛋白质共价结合形成化学致癌物-蛋白质加合物。 蛋白质中的亲和基团