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第 五 章消化系统药物 Digestive System Agents 按治疗的目的分类: 抗溃疡药 助消化药 止吐药和催吐药 泻药和止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药 §1. 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠 是因胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤 发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼有 当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力 含胃蛋白酶、低pH值的胃液会使胃壁消溶损伤，发生溃疡 胃酸的分泌过程 第一步, 组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激胃壁细胞底-边膜上相应的受体( 组胺H2受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体 )，引起第二信使cAMP或钙离子的增加 第二步, 经第二信使cAMP或钙离子的介导， 刺激从细胞内向细胞顶端传递 第三步, 在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵 ( H+/K+-ATP酶) 移至分泌性胃管, 将氢离子从胞质泵向胃腔，与从胃腔进入胞腔的钾离子交换，氢离子与顶端膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸 抗溃疡药的类型 抗酸药(中和胃酸) 抗胆碱药 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 胃粘膜保护药( 增强胃粘膜抵抗力) 抗微生物药物( 根除胃幽门螺旋杆菌) H2受体拮抗剂 (H2 -Receptor Antagonist) 1. 西咪替丁: (Cimetidine): 化学名：N`-甲基-N``-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基 胍 N-Cyano-N’-methy-N’’-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine 又名：泰胃美、甲氰咪呱 结构特点 研究和开发 20世纪40年代已发现，在生物体内，组胺是一种重要的化学递质 参与变态反应的发生 促进胃酸和胃蛋白酶分泌 组胺受体拮抗剂 抗组胺药，可有效地减弱组胺的许多反应 用于抗过敏性疾病，但无抑制胃酸分泌的作用。 设想：应该是存在不同的组胺受体亚型 并把可能存在胃壁细胞与胃酸分泌有关的受体称为H2受体。 开始研究H2受体拮抗剂 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始了H2受体拮抗剂的研究工作 在英国迪朗特（Durant），美国史克（Smith Kline French）公司开发 目标：得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物 合成组胺的衍生物 四年研究200多个组胺衍生物 发现Nα胍基组胺有抗H2受体作用 Nα胍基 活性很弱的部分激动剂 先导化合物 SKF91581 硫脲类似物，不呈碱性 作为拮抗剂活性比较低，但已不是激动剂 咪丁硫脲 侧链延长，活性剧增 比Nα胍基的拮抗作用强100倍 选择性好，第一个高度选择性完全的H2受体拮抗剂 口服无效，不适合于消化道疾病 动态构效分析方法 在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子，［1,4］和［1,5］互变异构体 两者占优势的质点各不相同 咪丁硫脲主要质点是阳离子(40%)， 而[1,4]互变异构体最少。 组胺的主要质点是[1,4]互变异构体(约80%)，阳离子(约3%)。 若拮抗剂的活性质点主要是[1,4]互变异构体，与组胺相同，则拮抗作用可能增强 而各化学质点的相应比例，受取代基R的影响 通过改变R，增加[1,4]互变异构体的量 在生理条件下，[1,4]异构体占优势，阳离子占20%， 拮抗活性比咪丁硫脲强5倍 但可引起肾损伤和粒细胞减少。甲硫咪硫的试验被廹终止 可能与分子中的硫脲基有关 生物电子等排体(C=NH代替C=S) 碱性强，生理pH时几乎全为阳离子 活性下降 西咪替丁 引入CN，使碱性降低，活性增加 西咪替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂的药物 1976 年在英国上市 西咪替丁研究开发历程 上市时20美元100粒 药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物 HEAVE　BOMB 西咪替丁的开发，是在生理知识基础上提出相对合理的假设来设计药物的化学结构经典案例 合理药物设计( rational drug design) 以组胺结构出发，经过结构改造、衍生、药理实验验证，进行多次的构效关系分析和假设，为下一步确定新结构提供理论依据，反复锲而不舍的研究，而 获得成功 詹姆斯·布莱克 (James Black) 合成: * SKF91486 延长侧链使拮抗作用的活性增加 部分激动剂 + 80% 3% 侧链次甲基换成硫原子 形成吸电子的含硫四原子链 环的5位甲基 使环上电子密度增加 1924.6.14---2010.3.24 2006年之前，他一直担任英国邓迪大学校长 1988年诺贝尔生理学或医学奖 *