抗生素的后效应其临床应用.doc

抗生素的后效应及其临床应用 甘肃省张掖市甘州区人民医院（药剂科 朱安祥，心内科 王洁）734000 近二十多年来，抗生素的后效应已在国内外相关领域引起广泛的关注和重视［1，2］。抗生素后效应(Post-antibiotic effect，PAE) 系指细菌与抗生素经短暂接触，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应，是抗生素对致病微生物特有的效应。由于抗生素药效学，包括PAE的原理十分复杂，故而对PAE在临床上的认识与应用经历了一个非常漫长的过程。目前认为抗生素后效应的临床重要意义主要体现在二个方面：①设计给药方案，通过对PAE的认识与运用，确定抗生素的给药间隙应根据药物浓度超过MIC或最低杀菌浓度（MBC）的时间加上PAE的持续时间，从而可延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用［3］；②联合用药的评价，采用联合的PAE法评价抗生素的联合应用，确实发挥了评价抗生素药效学指标的作用［2］，促进了临床合理、有效应用抗生素。许多研究认为PAE是抗生素药效学的一个重要特性，可作为评价新的抗菌药物和抗生素的联合用药及设计合理给药方案的重要参考指标。 1、PAE产生机制 抗生素产生PAE的机制尚未完全阐明，目前存在以下几种观点：①细菌与抗生素接触，当药物消除后，可使细菌产生多种可检测的变化，如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改变、细菌代谢及生长抑制、细胞受体改变、对吞噬作用的敏感性改变和对抗生素再接触的敏感性改变等，其中有些方面可能是PAE作用机理；②抗生素与细菌短暂接触后，其与细菌靶位持续性结合，引起细菌的非致死性损伤，从而使其延缓细菌恢复正常功能，使细菌恢复生长变慢［4］；③抗生素后促白细胞活性效应(PALE), PALE是指抗生素与细菌接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，于是产生抗生素与白细胞协同杀菌效应，从而使细胞修复时间延长［5］，其主要表现在经抗菌药物处理后细菌易于被吞噬，有关研究［6］观察到抗菌药物处理后的活菌数目是减少的；④适应性耐药，是指细菌与抗菌药物接触后可出现短暂的对第二次接触药物的杀菌作用减弱的效应的现象［7］，即在药物作用初期呈快速杀菌作用，继之为一段缓慢性适应性耐药过程，当细菌再次与药物接触时，其杀菌作用减弱甚至消失，当细菌与药物脱离接触后，其对药物的敏感性又可恢复［8］。适应性耐药与PAE均取决于持续的药物作用与剂量依赖性，但这两种现象是否由同一机制所产生尚不明确。 2、PAE的测定方法 2.1 体外PAE检测方法 基本原理是将受试菌与一定浓度的抗生素短暂接触后，清除抗生素,然后与未处理的对照组比较细菌恢复生长的时间，按公式PAE＝T－C计算，其中T、C分别为实验组与对照组细菌恢复生长的时间。PAE的研究大多在体外进行，通常是用对数生长期细菌(菌浓度调至l06 ～107 cfu／m1)与所研究的抗生素作用一定时间后，去除抗生素，再观察细菌的生长情况，要求同时设同样处理的未用药组及持续药物作用组［9］。 2.2体内PAE检测方法 基本方法是制造动物细菌感染模型，给抗生素后监测药物浓度变化并定时取感染部位组织或体液进行菌落（cfu）计数。按公式:PAE=T－C－M计算(T、C分别为实验组与对照组cfu增长1Ig的时间，M为组织或体液血药浓度高于MIC的时间)［2］。体内PAE研究时要同时检测抗生素的药代动力学参数如血药浓度、峰浓度及半衰期等。常用的动物体内模型有中性粒细胞减少的小鼠股部感染模型、家兔脑膜炎模型、豚鼠肺感染模型和兔及大鼠的心内膜炎模型等。 3、影响PAE的因素 抗生素的后效应可受细菌种类、接种量，抗生素种类、浓度、接触时间及机体等因素影响。具体如下：① 细菌种类不同，PAE值差异很大；②不同种类抗生素的作用机制不同，对同一细菌的PAE值不同，同种抗生素对不同细菌的PAE亦不同；③药物浓度、接触时间与PAE长短关系大致可分浓度依赖型（如氨基糖苷类）、时间依赖型（如β-内酰胺类）McDonald PJ,Craig, WA,Kunin CM. Persistent effect of antibiotics on Staphylococcus aureus after exposure for limted periods of time［J］. The Journal of Infectious Diseases, 1977,135:217-223. 2.王浴生.抗生素后效应及其临床意义［J］.中国抗生素杂志,1996,21(4):306-315,320. 3.胡天佑，郭华平. 抗生素后效应与合理使用抗生素［J］.中国药业，2004, 13(12):5-6. 4.李革晖.抗生素后效应的研究进展与临床