浅谈药物的种族差异.docVIP

发布日期 栏目 化药药物评价综合评价 标题 浅谈药物的种族差异 作者 杨进波 部门 正文内容 ????????????????????????? 审评三部? 杨进波??? 摘要：本文主要介绍了药物种族差异的定义、药物种族差异的来源及产生的环节。??? 随着中国加入WTO，由于中国有着巨大的市场和临床资源，国外制药厂商纷纷将其产品推向中国，这可能包括两种情况：（1）开发中国市场，将其已在本国上市的产品出口中国；（2）厂家的全球发展策略，将其正在开发产品的临床试验的一部分放到中国来做（称为国际多中心临床试验），让中国成为其全球临床试验的中心之一。在以上两种情况之下，均会涉及到药品技术审评人员从人种（族）因素角度出发如何评价药物的种族差异。本文主要介绍药物种族差异的定义及产生来源。??? 一、药物种族差异的定义??? 药物种族差异（ethnic differences of drug）指由于种族因素的差异导致同一种药物在不同种族人群安全性、疗效、剂量和给药方案的不同。??? 种族因素的定义是：种族性（ethnicity）来源于希腊语ethnos，意思是民族或人民。种族因素是与种族或以共同特征和习惯而聚集的大规模人群相关的因素。应注意，因其文化和遗传学的含义，使种族性（ethnicity）这一定义比人种（racial）有更广泛的意义。种族因素可分为内在因素和外在因素。 ??? 内在种族因素：内在种族因素是指有助于定义与鉴别一组亚人群，并可影响地区间临床资料延用可能性的因素，例如，基因的多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体质、机体组成和器官功能障碍。??? 外在种族因素：外在种族因素是与居民居住环境和文化相关的因素。外在因素大多由文化和行为所决定，而较少受遗传因素的影响。例如医疗实践、饮食、吸烟、饮酒、大气污染和光照、社会经济状况、服药依从性，特别重要的是对其他区域研究的依赖性以及临床试验设计和实施的实践。??? 二、药物种族差异来源及产生环节??? 药物种族差异由种族因素（ethnic factors）的差异所产生。种族因素对药物作用的影响是多种多样的，但最终均影响到药物作用于人体的药代动力学和药效学反应（临床疗效、安全性和量效关系）。??? （一）药物代谢动力学种族差异的来源及产生环节：一般而言，药代动力学的种族差异主要与内在的种族因素有关。例如抗结核药异烟肼在人体内经乙酰化后排入尿中，这一乙酰化作用在人群中有快慢之分。白种人的慢代谢者占50％，而黄种人只占10％。类似的代谢差别在磺胺二甲嘧啶、肼屈嗪、普鲁卡因胺和苯乙肼也可以见到。此例仅谈到代谢对药代种族差异的影响，其实种族因素对药物药代动力学的影响可产生于药物吸收、分布、代谢和清除（ADME）每个过程。分述如下：??? 1、种族因素对药物吸收的影响??? 药物吸收分为被动吸收和主动转运。大多数药物的吸收是被动吸收，一般而言，被动吸收引起的种族差异很小，经主动转运而吸收的药物可能存在种族差异。但也有特殊情况，比如食物的影响，某一药物是被动吸收的，但其吸收与饮食脂肪的含量密切相关，因为各地区的饮食结构存在很大的差异，推测类似这样的药物应当也有种族差异。??? 首过代谢也是影响药物吸收的重要影响因素，因为很多文献报道，多数有种族差异的药物都存在首过代谢。故而推测首过代谢的不同可能也是引起种族之间药代差异的重要原因之一。??? 2、种族因素对药物分布的影响??? 血浆蛋白结合率是药物分布的重要决定因素，主要的药物结合蛋白是白蛋白和α-酸糖蛋白（AGP）。AGP含量较低，但与药物亲和力较高，是多数药物的结合蛋白。??? 已经有一些研究报道在中国人和高加索人药物分布是否存在种族差异。这些研究发现了一个共同的现象，结合于白蛋白的药物一般没有种族差异，而结合于AGP的药物一般有种族差异。??? 血浆蛋白结合率的差异可进一步影响其他药代参数（如表观分布容积Vss和清除率），这可以进一步解释其差异为什么是造成药物种族差异的重要原因之一。比如高血浆蛋白结合的药物只要在不同种族人群结合率略有差别，即会造成以上PK/PD参数的显著不同。这提示我们在评价种族之间药代差异时，应当关注血浆蛋白结合率这个参数，特别是一些具有高蛋白结合率的药物。??? 3、种族因素对肝药酶代谢的影响??? 肝酶代谢引起的药物种族差异一直被认为是普遍存在的，也是分析评价药代种族差异的最主要考虑因素。代谢酶的不同及其基因多态性是造成药物代谢种族差异的根本原因。??? 根据文献报道，一般认为经CYP2C9、2C19、2D6、1A2、2A6和N-乙酰转移酶等代谢的药物具有种族差异的可能性较大，因此，在评价药物代谢方面的种族差异时，应当