HER2阳性乳癌治疗——共识与争议.doc

HER2阳性乳腺癌治疗——共识与争议 发布日期：2012-09-06 18:29 文章来源：CSCO2012论文集 ? ? ? 作者：解放军307医院 江泽飞 王涛 ? ? ? ?HER2是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游信号通路，包括PI3K/Akt 和 Ras/Raf/Mek/MAPK通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。人类乳腺癌中约有20%患者存在HER2基因或蛋白的过度表达。HER2基因或蛋白过度表达预示患者易复发、平均生存期短。 ? ? ? ?曲妥珠单抗是美国FDA批准的第一个靶向HER2的分子靶向药物，从1997年批准上市以来，已经走过15年的历程，近些年来，靶向HER2领域仍然是研究的热点领域，既有对原有药物如曲妥珠单抗的深入研究，形成了诸多临床实践的共识、常规，也有很多新的作用机制的药物在研究中，期待帮助我们解决临床中的困惑。 ? ? ? ?一、 HER2阳性早期乳腺癌治疗的共识 ? ? ? ?HER2阳性乳腺癌治疗最成熟的方案还是以曲妥珠单抗为基础的治疗方案。在辅助治疗领域，NCCN指南和St Gallen共识都推荐，HER2阳性乳腺癌，术后曲妥珠单抗治疗1年为标准治疗。曲妥珠单抗可以在完成辅助化疗后单药治疗1年，也可以在辅助AC（阿霉素联合环磷酰胺）或EC（表阿霉素联合环磷酰胺）化疗后，与紫杉醇或多西紫杉醇联合治疗4周期后用满1年，也可与多西紫杉醇、卡铂联合治疗6个周期后用满1年。这些共识来自4项大型临床研究的结果（表1）。 ? ? ? ?四项研究设计和结果还为我们提供了其他一些信息，可用于临床实践中。HERA研究的中期（2005年）随访结果显示1年曲妥珠单抗治疗优于观察组，于是方案进行了修改，允许观察组患者选择接受曲妥珠单抗治疗。随后4年的随访结果显示对照组中选择接受曲妥珠单抗体治疗的患者与未接受治疗者相比，无病生存和总生存均有优势。由于观察组患者是根据个人意愿选择接受或不接受治疗，不是随机分组，所以不能进行严格统计学计算，但是接受治疗组的患者无病生存和总生存显示出明显优势。此结果有助于临床医师面对那些术后没有立即选择曲妥珠单抗体辅助治疗的患者时，如果其在一段时间后没有复发，仍可以推荐使用曲妥珠单克隆抗体治疗1年。N9831研究在中位随访至5.5年时候，也为困扰临床医师的有关曲妥珠单抗如何使用的问题给出了初步答案。随访结果显示，化疗和曲妥珠单抗同时应用与序贯应用相比可降低25%的复发风险。因此，基于HER2阳性乳腺癌患者的风险获益比，N9831研究者推荐曲妥珠单抗辅助治疗时与化疗联合使用更好，可采用阿霉素联合环磷酰胺（AC）→紫杉醇（T）+曲妥珠单抗（H）→H模式。BCIRG006研究中TCH组设计，为我们提供了一个不含蒽环类药物治疗方案的选择。对于那些有心脏基础疾病的患者，我们可以考虑TCH方案尽量减少心脏毒性。 ? ? ? ?二、 HER2阳性晚期乳腺癌治疗共识 ? ? ? ?对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单药治疗疗效明确，有效率约为20%，但不良反应轻微，患者耐受性良好，特别适用于老年或一般情况差的患者。曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇的两项Ⅲ期临床研究证实，联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。基于这两项研究结果，曲妥珠单抗确立了其在晚期乳腺癌标准治疗的地位。对HER2阳性晚期乳腺癌患者而言，曲妥珠单抗联合紫杉类药物是一线治疗的首选方案。当然，HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合许多化疗药物均被证实是有效安全的，如长春瑞滨、吉西他滨和卡培他滨，即使是蒽环类药物也是可以考虑的，当然对于那些既往接受过蒽环类药物治疗的患者应该是其蒽环类药物累积剂量较低，或选择其他心脏毒性较轻的蒽环类药物，如表阿霉素或脂质体阿霉素。对于激素受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。 ? ? ? ?HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗能提高疗效，延长生存期。但是，仍有部分患者会有原发性耐药或继发性耐药，即曲妥珠单抗治疗失败如何选择后续治疗。临床前研究证实延长曲妥珠单抗使用是有益的。Ⅲ期临床研究GBG-26中入组的就是曲妥珠单抗治疗失败的患者，一组患者继续接受曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗，另一组停止曲妥珠单抗治疗仅接受卡培他滨治疗。研究结果显示，与仅接受卡培他滨治疗组相比，曲妥珠单抗联合组的疾病进展时间明显延长，有效率提高近20%。 ? ? ? ?那是不是患者再次出现疾病进展时，我们仍然继续曲妥珠单抗治疗，仅换用第三线、第四线化疗药？目前我们没有明确结论，但试想一定有一部分患者已经是曲妥珠单抗耐药了。“生命