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P53基因的研究进展 摘要： P53作为肿瘤抑制物的作用早已被发现，而他对于许多其他疾病和正常生活的影响最近才被提及。这些对于P53新兴的一系列作用是通过很多机制表现出来的。通过这些机制，P53可以发挥作用。控制P53转录活性是决定P53哪种反应被激活的关键。激活或者抑制P53基因的药物的研发值得探究。 关键词： P53 肿瘤抑制物 简介： P53是一种众所周知的肿瘤抑制物，但是这些年来，越来越多的关于P53的新的作用被报道出来。这些报道包括P53对于新陈代谢，生殖，还有分化和发育的许多方面的调节。人们正开始对于P53的部分功能和P53被调节的机制进行初级理解。很明显，例如，P53是一种转录因子，可以调节一系列不同基因的表达（这些基因编码蛋白质和microRNA）而这些基因的表达会介导P53作出反应。 综述： 什么是P53 因编码一种分子质量为53 kDa的蛋白质而得名，是一种抗癌基因。其表达产物为基因调节蛋白（P53蛋白），当DNA受到损伤时表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一步运转。一旦p53基因发生突变，P53蛋白失活，细胞分裂失去节制，发生癌变，人类癌症中约有一半是由于该基因发生突变失活。—例如14-3-3sigma和GADD45也对这种反应起作用。P21表达的介导对甚至低剂量的P53蛋白都极其敏感，可以导致临时的G1阻滞，这使得在被中等的伤害或者压力介导时。细胞可以安全存活至伤害或者压力解除。然而，对于一个带有癌基因潜能且无法被修复的细胞，被允许存活并最终恢复增殖，一个瞬间的细胞周期停滞都可能是有风险的。那么如果不通过细胞凋亡死亡来减少细胞数，癌细胞怎样才能永久抑制呢？答案似乎在于衰老的激活--一种不可逆的细胞周期停止。许多引人入胜的研究已经注意到在抑制肿瘤发展中衰老的重要性以及P53在其中所起的关键作用。一些研究显示这种途径的关键点在于介导DNA损伤--通过癌基因激活或者端粒异常导致P53激活。看起来癌前病变主要通过P53介导的衰老阻止。那么这里有一个小惊喜，失去P53对于允许癌症发展有非常明显的作用。另外，即使在已经形成的肿瘤中，衰老也是P53激活的重要反应。在小鼠模型中，P53的复性被证明对于癌症是一种有效的治疗，可以导致许多不同类型的肿瘤的退化。最有去的是P53活化的反应类型，在癌和肉瘤中它激发衰老而不是凋亡。尽管阻止培养研究可以表明衰老是一种细胞生长抑制反应，可以促进疾病稳定而不是介导它的消退。来自体内研究的鼓舞人心的结果表明免疫系统的后续的效应可以导致肿瘤清除。 3、控制代谢转化 促进癌细胞增殖和存活的癌基因改变通常伴随细胞新陈代谢的改变—这也在支持肿瘤发展中起到重要作用。这是一个复杂的论题，但是在本质上，给癌细胞提供各种好处（包括在不利条件下，例如低氧，存活的能力；动员合成生长必需的大分子物质的途径；和限制氧损伤的能力）的新陈代谢途径的程序重排。的确，癌和曾对于代谢转化的依赖已经被小鼠的癌症模型表现出来，在这些模型中妨碍那些改变了的代谢程序大大限制了肿瘤细胞的生长。在对代谢改变作出的反应以及调节上P53的作用因此是令人兴奋的，而且是很吸引人的研究领域。 那么P53是如何对调节新陈代谢起作用的呢？它是如何发挥作为肿瘤抑制物的作用的呢？P53可以被代谢上的困难激活，例如饥饿—它产生一种反应可以哦那改过AMP活化的蛋白激酶（AMPK）所介导—它是细胞对于生物能量压力所起反应的重要组成部分。然后P53促进一系列基因表达（包括AMPK表达的介导）来下调激酶mTOR-在蛋白质和中控制中的中心节点。P53的这种效应帮助确定了细胞生长和增值的协调。P53在对饥饿和代谢压力中的作用也反映了P53 调节自食作用的能力。自食作用促进了在饥饿条件下短期细胞存活，也帮助减少了受损的蛋白质和细胞器。P53的这种促进自食作用的能力是通过街道溶酶体蛋白，例如DRAM或者通过下调mTOR信号来实现的，这种能力当然与观察到的肿瘤抑制中等 自食作用联系起来。但是P53和自食作用的关系尚不明确—确实，胞质中P53的基础水平已经通过调节mTOR的活性表现出对自食作用的抑制。同样复杂的是自食作用于肿瘤抑制的后果，P53相关的姿势作用已经被报道对凋亡和肿瘤细胞存活均有作用，这些P53介导的自食作用的相反的作用是如何协调的仍待解决。 P53促进肿瘤？ 最近的对P53在调节糖酵解，氧压力和细胞存活上的作用的评价使得我们进入了P53途径的矛盾中-P53可以的效应可以使不同的甚至是相反的。这些P53的作用标明一个有趣的似是而非的说法-如果P53的一些正常情况下用于肿瘤抑制的活动不能被合理控制，他们可能转而去帮助促进癌症发展。明显的例子包括P53的prosurvival功能，这个功能可能保护细胞依照中毒压力进行修复，但是如果保持在无法修复的