高等药化——抗疟疾药_培训课件.pptVIP

---青蒿素类药物--- 现代抗疟药的发展历程 青蒿素9位结构修饰 Avery 等合成了9位结构修饰衍生物1a ～1d，其中以直链烷烃取代的化合物抗疟活性最好。 Liao 等通过制得青蒿烯关键中间体，然后经 Michael 加成反应，制备了9位取代青蒿素衍生物2a ～2c，所有的化合物对伯氏疟原虫有活性，且2a 活性比青蒿素强9倍。 化合物1 化合物2 ---青蒿素类药物--- 现代抗疟药的发展历程 青蒿素10位结构修饰 蒿甲醚等衍生物在体外具有很好的抗疟疾活性，但体内生物利用度却较差，究其原因主要是其在体内经羟基化迅速代谢，并且产生具有神经毒性和半衰期短的二氢青蒿素。而在 10 位引入苯基可以增强青蒿素衍生物的代谢稳定性。 O‘Neill 等报道了具有抗疟活性的 10 位芳香醚衍生物 3a ～3g，并且分别得到了α、β 两种异构体，其中以 β 异构体居多，在对抗氯喹虫株及氯喹敏感型虫株的体外实验中，上述化合物的活性均优于青蒿素及蒿甲醚。 化合物3 ---青蒿素类药物--- 现代抗疟药的发展历程 李英等以 4-二甲氨基吡啶( DMAP) 为催化剂合成了一系列具有抗疟活性的10位羧酸酯衍生物4a～4d，所有化合物均为α-异构体，经鼠疟抗氯喹疟原虫株筛选发现，部分化合物活性比青蒿素高 10倍以上，表明酯类衍生物中的大体积基团有利于该类化合物的稳定。 化合物4 ---青蒿素类药物--- 现代抗疟药的发展历程 郭春等将二氢青蒿素结构与缩氨基(硫)脲的结构片段拼合起来，以青蒿素为起始原料，经硼氢化钠还原、三氟乙酰化成醚和 DMAP/DCC 催化成酯等反应制得5a~5r,这些化合物对疟原虫都有较好的抑制活性( IC50= 0.22～10. 63 μmol/L）。 化合物5 ---青蒿素类药物--- 现代抗疟药的发展历程 Walsh 等根据药物设计的拼合原理，将二氢青蒿素与奎宁通过酯键拼合得到以下化合物，其抗恶性疟原虫和氯喹耐药株的活性( IC50=8. 95 nmol/L) 比青蒿素( IC50= 49. 4nmol/L)和奎宁( IC50= 149 nmol/L) 显著增强。 ---青蒿素类药物--- 现代抗疟药的发展历程 蒿甲醚 、蒿乙醚等衍生物生物利用度较差，进入体内后被快速清除，并且伴随着毒副作用。研究表明，青蒿素10位取代基用碳原子替代氧原子，不仅可以增强水解稳定性，而且可以延长半衰期和降低毒副作用。 结语 疟疾是一种影响范围大且致命的传染病，自从有了合成药物疟疾的危害日益减少，但疟疾药物的开发仍然面临巨大的挑战。 第一，由于疟疾对奎宁的抗药性和奎宁合成的艰难等，奎宁已经退出抗疟的舞台。 第二，氯喹因其安全性好、特异性强，且经济，从20世纪30年代起就一直被用于治疗疟疾，但疟原虫对它的抗药性也显现出来，因而研究者致力于从氯喹的构效关系及药物代谢等方面研制起效快、价格便宜、疗程短的新药。 如据“中国医药报”2014年5月19日报道,葛兰素史克(GSK)和非营利组织“抗疟药品事业会”(MMV)近日宣布,启动一项全球Ⅲ期临床项目,以评估他非诺喹(tafenoquine)用于间日疟治疗及预防复发(根治)的疗效和安全性。 结语 第三，鉴于目前世界青蒿素药物生产主要依靠我国从天然青蒿中提取，难以满足市场需求，因此加大研究青蒿素的全合成、生物合成及植物组织培养合成，才能实现大规模生产青蒿素。另一方面，仍需进一步改进青蒿素类化合物的溶解性问题，并降低复发率的问题。 结语 第四，青蒿素的发现和应用解决了过去传统抗疟药物产生耐药性的问题，但作为一种现在普遍使用的抗虐药物，也面临着产生耐药性的危险，在泰柬边境地区已出现了青蒿素耐药性的现象，并且体外药物敏感性监测检测时也发现恶性疟原虫野外分离株的敏感性有降低的现象。因此查找并确定青蒿素类药物耐药性的产生机制对防治疟疾具有重要意义。由于尚无法明确其耐药机制，为防止青蒿素类抗疟药产生的大规模耐药性，目前针对遏制青蒿素类药物产生抗性的对策是联合用药。因此迫切需要开发其他具有抗疟作用的替代性药用植物，如大蒜素、仙鹤草、苦艾等。 谢谢各位 抗疟疾类药物研究进展 Sp_琪 2014201112 目 录 疟疾病的介绍 抗疟疾药的发现 现代抗疟药的发展历程 结语 疟疾 Q: 什 么 是 疟 疾—血液中的暴乱 ？ 疟疾 疟疾（malaria）是由一种单细胞寄生虫——疟原虫直