第14章急性毒性试验.ppt

* * Bliss法计算步骤 4．将各点加权(nw)，用x。作直线性测验，如各点不显著偏离直线，即可计算回归直线方程。如果由直线方程得到的期望概率单位(Y )与前次的不够接近，则对 Y，再次校正 。 由公式计算x与Y的离均差平方和、离均差积和； 直线性测验； 由公式计算 X、Y的加权平均数； 计算斜率 由公式求回归直线方程 二、Bliss法 * * Bliss法计算步骤 5．将各x值代入直线方程Y2= +b(x- )，如得到的期望概率单位Y 2与 相差在 0.2以下，则满足要求，不必继续进行样校正 。 6．反应率= 0.5时，Y2=5代入方程：Y= Y2= +b(x- ) ，得到的值即LD50的对数值(m)。 二、Bliss法 * * Bliss法计算步骤 4．将各点加权(nw)，用x。作直线性测验，如各点不显著偏离直线，即可计算回归直线方程。如果由直线方程得到的期型概率单位(Y )与前次的不够接近，则对 Y，再次校正 。 二、Bliss法 （1）可求 LD5~LD95； （2）对实验设计要求不严，剂量任意。各剂量 组间可以是等比级数，也可为等差或不等距的数 值，只须有死亡率在 50% 以上及以下组出现； （3）数理严谨，结果精确。 优点： 缺点： （1）计算繁琐 ； （2）须用权重表。 * * 思考题 急性毒性、急性毒性试验的概念及意义 LD50的概念及意义 急性毒作用带、治疗指数、安全指数、可靠安全系数的概念与意义。 急性毒性试验的一般程序和基本要求 急性毒性试验的剂量水平选择的要求及一般方法 非啮齿类动物的急性近似致死量及最大耐受量的确定方法 LD50的计算方法 * * 五、剂型与给药 应写明受试药物的名称、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。 供试药品应能溶于或混悬于适当的溶媒，如果溶媒的毒性情况是未知的，则应设立一个溶媒对照组，溶媒对照组的给药容量应与最高剂量组相等。对所用的溶媒及助溶剂的种类、规格、批号及来源等都必须有详细的记录，以备分析和审核。 * * 五、剂型与给药 给药途径要用两种，其中应包括推荐临床研究的给药途径。溶于水的药物应当测定静脉给药途径的急性毒性，口服药物应灌胃给药。 药物可以等体积（各剂量组的药物浓度不同，而给药体积相同）或等浓度（药物浓度相同，而各剂量组的给药体积不同）给药，但必须注意上述两种方式给药所观察到的毒性效应可能是不尽相同的。 * * 五、剂型与给药 给药的体积，啮齿类动物口服给药的最大的体积，对非水溶液而言以不超过10ml/kg为宜，水溶液或混悬液一般不超过20ml/kg。如果剂量较大而不便于一次给药，可以分成相等的容量，每隔6~8小时给药，但必须在第一次给药后的24小时内完成。 口服给药应禁食；静注给药应注意药液的pH值、温度、渗透压、注射速度等可能影响毒效应的各种因素。 动物 给药途径 常用容量 最大容量 小鼠 ig 0.2ml/20g 1.0ml/20g iv 0.2ml/20g 0.5ml/20g ip 0.2ml/20g 1.0ml/20g sc 0.1ml/20g 0.5ml/20g im 0.1ml/20g 0.2ml/20g 表14-6 急性毒性试验常用动物单次给药的常用容量和最大容量 大鼠 ig 1.0ml/200g 3.0ml/200g iv 0.5ml/200g 1.0ml/200g ip 1.0ml/200g 3.0ml/200g sc 0.5ml/200g 1.0ml/200g 狗 im 0.2ml/200g 0.5ml/200g ig 10ml/只 20ml/只 iv 35ml/只 50ml/只 * * 六、试验时限与量限 急性毒性试验的观察时间取决于症状出现的时间、毒性强弱、致死速度、恢复速率以及药物本身的代谢特征等。 我国新药审批办法规定：急性毒性试验必须观察7~14天，但一般不必超过2周（14 天）。在表示药物的LD50 时最好同时注明观察时间，这样在毒性比较时，才会有共同的基础。 从量上考虑试验的限度，在特定的试验条件下，如给予足够大的量，所有的药物都有可能产生毒性。这一限度对于口服急性毒性是 5g/kg，注射是2g/kg，在此剂量下如无死亡出现，通常可不必做更高的剂量。 在实际工作中，对于毒性低的药物可用最大给药浓度和最大给药容量单次或24小时内分次给药，一般使用20只啮齿类动物，连续观察7~14天，如无死亡出现，则该剂量即为药物的最大耐受剂量。 * * 七、观察指标 　　 通过深