缓、控释制剂处方前研究.pptVIP

缓、控释制剂处方前研究 背景简介 处方前研究（Preformulation Study）是一项复杂、周密和细致的工作，它是指在开发药物制剂之前进行的一系列有关药物理化性质、稳定性、晶型、盐型、粉体学性质、体内吸收等的研究。合理而详尽的处方前研究是开发出有效、稳定的制剂的前提和保证。 缓、控释制剂是目前国内外药物研发的热点。缓、控释制剂可以减少给药次数，提高病人的服药顺应性；平稳血药浓度，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用：减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。 由于缓、控释制剂的开发是一个复杂的系统工程，牵涉到许多新材料新技术的应用，更需要对药物的各种性质有更全面、更深层次的了解，对处方前研究提出了更高的要求。 多晶型筛选 (Polymorph Screening) 不同晶型的制备 (Preparation of Crystal Forms) 不同晶型的转换关系 (Transformation Relationship among Crystal Forms) 盐型筛选 (Salt Form Screening Selection) 不同盐型的制备 (Preparation of Salt Forms) 不同盐型的评价 (Evaluation Selection of Salt Forms) 粉体学性质 (Powder Property) 粒径分布 (Particle Size Distribution) 流动性 (Flowability) 药物的生物药剂学分类研究(BCS Study) 溶解性的研究(Solubility Study) 透过性的研究(Permeability) 药物的体内动力学研究 (Pharmacokinetic Study) 吸收(Absorption) 代谢(Metabolism) 生物利用度(Biological Availability) 药物稳定性与缓控释制剂开发 在处方前阶段，研究稳定性的目的是考察药物的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药物制剂的处方设计、生产工艺的确定和有效期的确定提供科学依据。 处方前阶段对药物稳定性的评价主要有两种手段： 药物在溶液中的稳定性：主要通过在一系列不同pH值溶液中的药物在不同温度、光照等条件下的降解情况来确定其可能的降解产物及降解途径，找出影响药物降解的主要因素。 固态药物的稳定性：通过将药物置于加速试验条件下(40℃, RH75%)并考察其含量、外观、晶型等的变化趋势。 药物盐型与缓控释制剂的开发 95%的药物都是弱酸弱碱类化合物，但实际使用的却大多数是它们的盐。利用弱酸或弱碱的盐在制剂学实践中有多方面的意义： 药物的溶解度：pH的变化可以显著影响弱酸和弱碱药物的溶解度，提高或降低介质的pH也就是使弱电解质解离或成盐的过程。溶解度变化的程度，取决于与母体化合物结合的酸或碱的种类。 药物溶出速率：凡能提高母体药物溶解度的盐，在溶出介质pH适当时，溶出速率一般都会增加。 引湿性：一般而言，盐酸、硫酸和磺酸等强酸的盐较有机弱酸盐的引湿性大，另外，提高盐的结晶性、减小溶解度、提高熔点等成盐措施也有助于减小盐的引湿性。 药物盐型与缓控释制剂的开发 药物的生物药剂学分类与缓控释制剂的开发 生物药剂学分类系统 依据生物药剂学分类系统，药物可以分为四类： I 类为高溶解高透过的药物； II 类为低溶解高透过的药物； III类为高溶解低透过的药物； IV类为低溶解低透过的药物； I类和II类药物比较适于开发缓控释制剂。 药物的生物药剂学分类与缓控释制剂的开发 溶解度的测定及其标准 通过摇瓶法或滴定法测定药物在1-7.5的pH范围内的溶解度，根据测定结果计算出完全溶解最大剂量的药物所需要的水的体积。 如果此体积在pH1-7.5范围内始终小于250mL，则定义该药物为高溶解药物。 透过性的测定及其标准 测定绝对生物利用度。 当药物的吸收度达到90%以上时，则定义该药物为高透过性药物。 药物的药动学研究与缓控释制剂的开发 药物的吸收 药物的吸收特性对缓控释制剂设计影响较大。制备缓控释制剂的目的是对制剂的释药进行控制，以控制药物的吸收。因此，释药速度必须比吸收速度慢。对于缓释制剂，本身吸收速度常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 药物的药动学研究与缓控释制剂的开发 药物的代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性，当药物缓慢地释放到这些部位，由于酶代谢过程没有达到饱和，使较多量的药物转换成代谢物。 药物的生物利用度 通常口服缓控释制剂的目的是要在较长时间内使血药浓度维持在治疗的有效范围内，因此，药物必须以