药物化学第版第十四章 药物代谢反应.ppt

在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-异构体有效，R-（?）-异构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和R-（?）-异构体结合形成酰化辅酶A，不和S-（+）-异构体结合。形成的酰化辅酶A在体内酶的催化下发生差向异构化，生成R-和S-酰化辅酶A。S-酰化物很快水解得到S-（+）-布洛芬。通过这种方式手性药物实现了在体内异构体的转化。故在临床上布洛芬可以使用消旋体。 Ibuprofen 四、谷胱甘肽结合（glutathione cojugation） 谷胱甘肽（glutathione，GSH）是含有硫醇基团的三肽化合物。硫醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用。此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。 glutathione 谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应（SN2）、Michael加成反应及还原反应。 白消安 硝酸甘油酯 morphine 谷胱甘肽结合物的形成不是以此作为代谢的最终形式，而通常是进行进一步的生物转化，最后谷胱甘肽结合物经降解生成巯基尿酸（mercapturic acid）衍生物的形式被排出体外。 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。当多卤代烃如三氯甲烷在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。 五、乙酰化结合（acetylation） 乙酰化反应是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径。前面讨论的几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。 乙酰化反应是以乙酰辅酶A（acetyl CoA）作为辅酶，在酰基转移酶（acyltransferase）的催化下进行的。 acetyl CoA 首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化，然后再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨基上，形成乙酰化物。 对于碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少，即使进行，结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺，由于其碱性中等，极易进行乙酰化反应。 六、甲基化结合（methylation） 甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。 和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。 甲基化反应是在甲基转移酶（methyl transferase）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）为辅酶进行的反应。 SAM 酚羟基的甲基化反应主要是儿茶酚结构活性物质如肾上腺素（epinephrine）、去甲肾上腺素（norepinephrine）及多巴胺（dopamine）等的代谢。催化儿茶酚类物质氧甲基化的酶是儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT），甲基化时具有区域选择性（仅仅发生在3-位的酚羟基）和化学选择性（仅对邻二酚羟基）。非邻二酚羟基结构，如单酚羟基、其他二酚羟基一般不发生酚羟基甲基化。支气管扩张药特布他林（terbutaline）含有两个间位羟基，不发生甲基化代谢 。 norepinephrine terbutaline 第五节 药物代谢在药物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug research Add Your Text 1 一、设计和发现新药 2 二、优化药物的药动学性质 Add Your Text 药物代谢在药物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug research 1．寻找和发现新的先导化合物 2．先导化合物的结构修饰 3．对新药研究的指导作用 一、设计和发现新药（design and discovery of new drugs） 1．寻找和发现新的先导化合物 通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药物化学的新药研究中已举不胜举。 例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。 从研究代谢产物设计