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第十八章 镇痛药Analgesics 快痛（剧痛） 尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失 　　　　严重创伤，烧伤，心梗 慢痛（钝痛） 定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长 感染性炎症，腹痛，牙痛 药物分类 (classification) 广义：阿片类镇痛药、解热镇痛抗炎药、某些抗抑郁药、治疗特殊疼痛的药（卡马西平，用于三叉神经痛） 狭义：用于中枢神经系统特定部位，不影响患者意识状态下选择性解除和减轻疼痛，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。根据药理作用机制：阿片受体激动药；阿片受体部分激动药；其他镇痛药。 镇痛药分类： 1.阿片生物碱类镇痛药： 　　吗啡、可待因 2.人工合成镇痛药： 　哌替啶、芬太尼、美沙酮 　喷他佐辛、二氢埃托啡等 3.其他： 　　曲马朵、布桂嗪、延胡索乙素、罗通定等 第二节 阿片受体激动药 阿片（opium） 罂粟Papaver somniferum 公元前五世纪，希腊人发现它有安神、安眠、镇痛、止泻、止咳、忘忧的功效 1803年，德国学者首次分离提纯吗啡 阿片 生物碱分类： 菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分。 异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑 肌、舒张血管的作用。 A、B、C环构成氢化菲核，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮 阿片类药物作用机制 （Mechanisms) 1962年，我国学者邹刚、张昌绍等证明morphine镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质 1973年，Snyder及其同事找到了阿片类药物能被特异性受体识别的证据；1993年阿片受体被克隆证实 δ、κ、μ （ μ 1， μ 2， δ 1， δ 2， κ 1， κ 2， κ 3） 阿片受体 分布广泛，与情绪和精神活动有关的边缘系统和蓝斑核阿片受体密度最高。与痛觉的整合和感受有关的丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质阿片受体密度高 镇痛作用与δ、κ、μ 3种阿片受体有关。 内 源 性 阿 片 肽 1975年，蛋氨酸脑啡肽（Met-enkephalin) 和亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin） ?-内啡肽（ ?-enkephalin ）、强啡肽A和B (dynorphin A、B)、内吗啡肽I 和II (endomorphin I、II) 等20种作用相似的肽。 作用：神经递质、调质和神经激素；参与痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反应的调节 作用机制小结：阿片样物质与受体结合，抑制腺苷酸环化酶，激活K通道，抑制钙通道，神经末梢递质释放减少 （如P物质），阻断神经冲动传递，产生镇痛等效应。 激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体－镇痛 激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体－欣快、镇静 作用于孤束核阿片受体－镇咳 作用于中脑盖前核的阿片受体－缩瞳 耐受性 药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。 可能原因： 1.受体下调 2.受体磷酸化 3.受体下陷 4.G蛋白脱偶联 5.激活腺苷酸环化酶上调 6.孤啡肽生成增加 对抗阿片类药物 作用 依赖性—— 表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。 戒断症状 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。 成瘾的治疗 替代疗法 美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗， 6 – 7 天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。 一、吗啡（morphine） 药理作用（pharmacological actions) 中枢神经系统 (central nervous system) 平滑肌 (smooth muscle) 心血管系统 (cardiovascular system) 其他 (others) 一、中枢神经系统 1. 镇痛 目前最有效的镇痛药 皮下注射5-10mg 显著减轻疼痛，作用持续6小时 用于各种疼痛。对慢性钝痛急性锐痛 作用强，选择性高。作