中枢神经在神经-内分泌-免疫网络中的调节作用研究.docVIP

中枢神经在神经-内分泌-免疫网络中的调节作用研究进展 机体是一个统一而复杂的整体,体内各个系统虽然有各自独特的生理功能,但其生理活动及对外界的反应不是各自孤立进行的,它们都受神经、内分泌系统的支配。大量研究已证实,神经纤维通过其网络投射到机体各个器官,参与监测内、外环境,控制内、外分泌腺的分泌,从而对机体的功能和代谢进行整体协调。神经系统还通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经递质和众多的内分泌激素,甚至还有神经细胞分泌的细胞因子,共同调控着免疫系统的功能;而免疫系统通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质反馈作用于神经、内分泌系统。这种双向的复杂作用使各系统内或系统之间得以相互作用或调节,形成一个完整的调节回路,被称为/神经-内分泌-免疫网络。 神经系统作用广泛、迅速而灵敏,内分泌系统与免疫系统作用相对局限、缓慢而持久。外周神经可感受局部环境因素的变化,并以非连续性、闪电式的方式将信息传递到中枢神经系统,中枢神经系统通过对外周神经传来的信息进行分析、归纳、整合,再向外周发出信号,从而引起体温、呼吸、体内激素水平改变、免疫细胞活化、炎症介质产生等一系列变化。因此在神经-内分泌-免疫网络参与对外周炎症反应的调节中,神经系统占据主导地位,而中枢神经系统又起最主要的作用,是应激反应的调控中心。本文就近年来有关中枢神经对神经-内分泌-免疫网络调节的研究进展作一简要介绍。 1 下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic pituitary adrenal,HPA)的调节 下丘脑-垂体-肾上腺轴对机体的应激具有重要调控作用,同时也是中枢神经系统参与调控外周炎症的主要传出通路。在严重烧伤、休克、感染等损伤因素的刺激下,机体内环境将发生一系列变化,表现为神经内分泌改变和免疫系统激活。这些应激引起的免疫内分泌改变是由糖皮质激素介导的观点在神经-内分泌-免疫网络研究领域一直占主导地位;而临床上广泛使用糖皮质激素进行免疫抑制治疗,更强化了这一观点,即应激是中枢神经系统通过HPA轴依赖途径进行调节的。实验研究发现,动物注射内毒素后,血浆TNF-A和IL-1B升高的同时,糖皮质激素也显著升高,而且持续时间长。进一步的研究显示,内毒素及炎性细胞因子均能刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴,诱导促皮质激素刺激因子(CRF)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素(GC)大量释放。GC具有广泛而重要的抗炎效应,能对LPS引起的炎症反应进行调控。HPA轴如果遭到破坏或功能不足,可促进机体炎症的发生和发展。因此,HPA轴是外周炎症应激时神经系统重要的抗炎途径。 2 交感神经的调节 中枢神经系统在应激时调节免疫和内分泌功能的机制很复杂。应激时被激活的中枢神经系统可由自主神经系统支配免疫、内分泌器官来调节机体免疫功能和内分泌激素的分泌从而影响全身,其中交感神经起重要作用。去交感神经支配能导致淋巴细胞增殖、巨噬细胞活化以及细胞因子生成增加等广泛的免疫反应。由于交感神经在人体内广泛分布于内脏和所有淋巴器官,它可通过其末梢分泌去甲肾上腺素(NE)影响免疫系统。肾上腺髓质在交感神经作用下可分泌肾上腺素,去甲肾上腺素和肾上腺素都属于儿茶酚胺类物质,刺激交感神经兴奋可使血中儿茶酚胺浓度明显升高。已证实,儿茶酚胺可抑制IL-12、IFN-C、TNF-A等促炎因子的合成,并上调IL-10、转化生长因子B等抗炎因子的表达。交感神经兴奋可明显影响淋巴细胞的流向分布,在人体中短时间应用儿茶酚胺后可迅速(30min)动员淋巴细胞,2~4h后外周血自然杀伤细胞增加4~6倍。据报道,人体在应激状态时体内儿茶酚胺浓度升高,同时淋巴细胞和自然杀伤细胞数量呈短暂性升高。儿茶酚胺还具有收缩血管的功能。已证实,脓毒症患者血中儿茶酚胺浓度升高。在一定程度上参与了脓毒症时心血管系统的调控。此外,交感神经还能分泌具有抗炎效应的神经递质腺苷和内源性阿片样肽。腺苷通过其受体能抑制IL-8、IL-12、IFN-C、TNF-A的合成和释放,降低氧自由基生成及自然杀伤细胞活性;内源性阿片样肽及其受体促效剂可显著抑制结肠炎和关节炎。此外,内源性阿片样肽可能还在激活HPA轴中具有一定作用[3]。Cohen等报道,抑制腺苷脱氨酶(此酶可降解腺苷)可明显减轻脓毒症小鼠血管内皮损伤,阻止白细胞贴壁黏附和白蛋白渗出,并降低循环中IL-6、TNF-A水平,显著延长脓毒症小鼠的存活时间。 3 副交感神经的调节 迷走神经是重要的副交感神经,其神经纤维行程长,广泛分布于颈、、胸腔及腹腔中的大部分器官和腺体。乙酰胆碱是迷走神经主要的神经递质。近几年对迷走神经的研究表明:乙酰胆碱具有明显的抗炎作用。通过电刺激迷走神经传出支,可抑制内毒素血症时肝、脾、心等组织TNF-A合成并降低血清中TNF-A浓度,延缓脓毒症休克的发生率；也可抑制