治疗骨质疏松的药物研究进展.doc

治疗骨质疏松的药物研究进展 张元平1 崔继秀2 郭飞1 1兰州军区临潼疗养院附属医院骨科，陕西，西安，710600 2 兰州军区临潼疗养院疗养一科，陕西，西安，710600 【】是目前老年人的常见病和多发病, 分为原发性、继发性和特发性三大类, 以原发性骨质疏松最为多见其主要临床表现为骨痛和骨折。目前治疗原发性骨质疏松的药物很多,主要有:抑制骨吸收的药物,包括雌激素、降钙素、双磷酸盐等增加骨形成的药物包括甲状旁腺激素、氟化物、硼剂。还有其他一些辅助药物,包括钙剂、活性维生素D3等1 氟化物 近年来氟化物治疗骨质疏松的应用并不广泛，主要是因为发现应用氟化物治疗的患者椎体骨折的发生率并未减少。最新临床研究显示,适当剂量的氟化物能在提高骨密度的同时降低骨折率，氟化物与抗骨吸收药物如双磷酸盐类或雌激素受体调节剂雷诺苷芬联合应用,对升高骨密度、减少骨折发生率方面明显优于单独用药[11 ,12 ] 。 2．2 甲状旁腺激素及甲状腺旁激素相关肽 甲状旁腺激素[ parathyroid hormone , PTH ]是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调钙激素, 是重要的骨形成促进剂。PTH 与受体结合后, 通过活化cAMP依赖的蛋白激酶A及钙离子依赖的蛋白激酶C信号传导途径发挥生物作用。PTH 通过促进成骨祖细胞增生分化、直接抑制成骨细胞凋亡延长成骨作用时间、促进衬里细胞向成骨细胞转化及刺激成骨细胞产生促进胰岛素样生长因子-1 ( Insulin like Growth Fac -tor I , IGF-I) 和转化生长因子发挥其骨合成效应[13 ]。PTH促进骨骼合成代谢作用基于低剂量及间歇给药方式。PTH间歇给药主要增加小梁骨, 以及小梁骨和骨皮质微结构参数的改良。PTH 大剂量应用时, 一方面引起破骨细胞广泛活化,另一方面成骨细胞的功能受到抑制。临床研究表明, PTH可使骨密度增加, 再次发生骨折的危险性降低, 不良反应较少, 主要有恶心、头痛和头晕。Chuengsamarn[14 ] 认为, 由于夜间PTH 血浆水平比餐后补钙者高, 睡前给PTH 加补钙的方法倾向于减轻骨吸收。2002 年礼来公司生产的特立帕肽rhPTh 1-34 已被美国FDA 批准作为骨质疏松的治疗药物。作为一种新型的骨形成促进剂, PTH 与骨吸收抑制剂的联合应用问题也引起关注[15 ] 。PTH 1-34 与雌激素合用作用强于二者单独应用。PTH 应当与钙、维生素D同时使用, 并可以联合激素替代治疗。阿伦膦酸钠与PTH 同时应用治疗骨质疏松, 疗效并不强于单独应用;双磷酸盐会减弱PTH 刺激骨形成、增加骨密度的能力。多数学者认为PTH不应与双磷酸盐类药物同时应用,甚至先前用过的双磷酸盐类药物也会减弱PTH 的骨形成作用; 建议在PTH应用1 年半至2年停用后, 再给予双磷酸盐类巩固其作用。未证实PTH 与降钙素的交替使用有效。甲状旁腺激素相关肽( PTHrP) 因其氨基末端结构和功能与PTH 十分相似而得名。动物实验证明它确实可以促进大鼠的骨骼形成, Horw -itzat [16 ] 等的临床试验表明, 血清骨钙素升高, 反映骨吸收的脱氧吡啶啉等无升高, 而且大剂量(超过PTH 10～20 倍) 用药对内环境矿物质的稳定没有不良影响, 也未出现明显副作用。这可能是因为PTHrP 吸收和清除速度比PTH 快, 因此认为PTHrP只选择性地刺激骨形成, 不激活甚至降低骨吸收过程, 是一种优于PTH的纯粹的骨形成促进剂。 2. 3 锶制剂 锶是一种化学性质类似于钙的元素,低剂量的锶对成骨细胞有促进作用和对破骨细胞有抑制作用[17]。雷尼酸锶(strontium ranelate)是法国Servier公司开发的骨形成刺激剂,在欧洲已用于骨质疏松症的治疗。可以促进成骨细胞分化, 阻碍破骨细胞形成,通过促进骨形成抑制骨吸收来增加骨强度, 从而使骨交换达到平衡。人体对雷尼酸锶的耐受性较好。因此, 口服2 g/ d 雷尼酸锶对治疗有或没有脊椎骨折史的绝经期妇女骨质疏松症是一种有效、安全的方法。它可以活化骨细胞表达的细胞外阳离子信号通道受体, 包括Sr2 + 在内的二价阳离子可以激活骨细胞。此外, 体外研究表明, 雷尼酸锶刺激成骨细胞的作用与经由HEK293细胞介导的钙感知受体(HEK-calcium-sensing receptor ,HEK-CaR)有关[18 ]。 2. 4 瘦素 瘦素是一种能引起摄食减少、体内能耗增加的抗肥胖因子, 近来的研究[19]表明它同样参与了骨形成的调节。瘦素在中枢是抑制骨形成的。Ducy 等发现, 瘦素缺陷的ob/ ob 小鼠和瘦素受体缺失的db/ db 小鼠, 尽管存在皮质醇增多症及雌激素缺乏, 但骨密度