02-糖尿病的口服药物20120627课件.ppt

糖尿病的口服药物 格列奈类与二代磺脲比较 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–72. 给药方式 服用 肾功能不全 剂量 餐后血糖波动 低血糖 血糖控制 体重增加 符合生理性促泌 有禁忌 2-320mg/d 较多 发生率较高 不能改善早相 部分降FPG为主，部分降PPG为主 2–5kg 第二代磺脲类药物 每日1-2次 去除此禁忌症 0.5-4mg ac 小 严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻 餐时服用，方便灵活 改善早相 全面 不影响 瑞格列奈 有禁忌 60-120mg ac 小 极少发生严重低血糖，低于磺脲类 餐时服用，方便灵活 改善早相 全面 不影响 那格列奈 * 格列奈类的适应证 * 那格列奈的起效快速 达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时 口服绝对生物利用度: 72% 蛋白结合率： 97-99% 排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄； 6-16%以原形从尿液排泄； 餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟 口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。 与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。 * 瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖 * 服药后时间(分钟) 0 100 200 25 20 15 10 5 0 300 400 起效时间：30分钟 达峰时间：1小时 半衰期：1小时 4-6小时被清除 与人血浆蛋白的结合大于98％ 代谢产物主要自胆汁排泄，8％经肾排出。粪便中的原形药物少于1％ 格列奈类改善早相胰岛素分泌 Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128–129. 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 给药后时间(h) 那格列奈120 mg tid 安慰剂组 钳夹 给药 瑞格列奈2 mg tid P 0.05 血浆胰岛素浓度（uU/ml） * * * * n=8 * 格列奈类改善早相优于磺脲类 过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志》2005年：21（3）206-210 * 小 结 * 磺脲类 格列奈类 双胍类 噻唑烷二酮类 α-葡萄糖苷酶 抑制剂 DPP-4抑制剂 * 二甲双胍通过激活AMPK降低血糖 Zhou G,et al.J Clin Invest 2001;108:1167–1174. * 二甲双胍 ↓肝脂肪化 ↑肝胰岛素敏感性 磷酰化/激活AMPK ↓SREBP-1表达 ↓SREBP-1活性 ↓肝基因表达： FAS,L-PK,S14 ↓肝FA,VLDL合成 （↑肝FA氧化） ↓肝糖输出 ↑肌肉葡萄糖转运 ↓血糖 ↓甘油三酯 ↓ACC活性 AMPK参与体内多种代谢过程 Long YC,et al.J Clin Invest.2006;116:1776–1783. * 脂肪组织 降低血糖水平 降低异位脂肪沉着 改善胰岛素敏感性 肝脏 骨骼肌 胰腺 提高葡萄糖摄取 提高脂质氧化 提高线立体发生化 降低脂解 降低脂肪生成 减少胰岛素分泌 降低循环中的脂质 降低异位脂肪沉着 改善胰岛素敏感性 降低胰岛素水平 降低肝糖输出 降低脂质合成 提高脂质氧化 二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预 Kirpichnikov D,et al.Ann Intern Med,2002 Jul 2;137(1):25-33. Féry F et al.Metabolism,1997 Feb;46(2):227-33. DeFronzo RA,et al.J Clin Endocrinol Metab,1991 Dec;73(6):1294-301. Green BD,et al.Eur J Pharmacol,2006 Oct 10;547(1-3):192-9. * 二甲双胍 降低餐后血糖 减少肠内葡萄糖吸收 提高活性GLP-1水平 间接改善胰岛素敏感性改善细胞对葡萄糖的应答 通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出 提高外周组织葡萄糖利用 降低游离脂肪酸水平 降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖 降低餐后血糖 降低血糖 双胍类适应证 二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量 防止IGT发展为糖尿病 二甲双胍不适用于线粒体糖尿病 中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010. * 2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。 如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。 二甲双胍药代动力学 * 吸收 摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间 1-2小时 半衰期 4-8小时 清除 肾脏 二甲双