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Rho激酶及其抑制剂临床研究进展 Ras蛋白 癌基因 1976年从劳斯肉瘤病毒中分离得到了第一个能使细胞癌变的基因(取肉瘤sarcoma的缩写,sac基因),人们称这种基因为癌基因(oncogenes) Ras 人类的第一个癌基因是1982年美国科学家从人膀胱癌细胞中找到的,因为它和先前已经获得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同,故命名为ras基因(取鼠肉瘤rat sarcoma的缩写,ras基因)。 Rho蛋白 属于Ras超家族,Ras homologous的缩写 小的GTP酶,两种存在形态Rho-GDP Rho-GTP Rho基因的发现 1985年,Madaule 及Axel报道了一个新的ras基因成员rho基因,与经典的ras基因(N-, K-及H-ras)具有某些相同的特性。 Rho基因首先从Aplysia(雨虎)的腹腔神经节cDNA文库分离出来,编码的蛋白质中35%的氨基酸与H-ras同源。rho进化中高度保守的区域在果蝇、大鼠、人等均可发现。序列分析显示,人与果蝇的rho基因85%同源。 Rho家族成员及其底物 Rho家族成员 RhoA 、RhoB、 RhoC、 Cdc42 、TC10、 TCL、 Chp、 Wrch-1、 Rac1、 Rac2 、Rac3、 RhoG、 Rac1b、 Rnd1 、Rnd2、 Rnd3/RhoE、 RhoD 、Rif 、RhoH/TTF RhoB、TB1、 RhoBTB2 、Miro-1 底物(效应因子) ROCKI 、ROCK II、 mDia 、PRK1/2 PKN、 Rhoteckin、 Rhophillin、 Kinectin 、Citron Kinase、 MBS 、p76RBE、 PKC epsilon、 DBl transcription factor ROK(Rho-kinase)及其分布 ROK α (或ROCK II ,Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase II) 及ROK β (ROCK I)结构十分相似,分子量均为160kDa。在哺乳动物的大多数组织内均有表达,一般以无活性形态存在于胞浆内,在激活后转移到胞膜处起作用。 ROCKI及ROCKII氨基酸序列65%相同,激酶区相似性92%。 含高度保守的富含半胱氨酸/组氨酸区域,与RhoA, RhoB及 RhoC结合,Rho结合区包含30AAs。 ROCK II主要在脑内表达,而ROCK I主要在非神经元组织表达,包括心脏、肺、骨骼肌等。 Rho-ROK信号通路功能 主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等 参予细胞的基本生命过程 细胞迁移 细胞增殖 细胞存活 Rho激酶活化的病理过程 Rho激酶研究进展 Rho激酶抑制剂 国际上已经用于临床应用的Rho激酶抑制剂,有盐酸法舒地尔(fasudil hydrochloifde,FH,又名 HA1077,AT877) 国内产品已经2004年上市,商品名: 另有两种化合物处于研究中:Y-27632和H-1152P 不同的Rho激酶抑制剂的对各种激酶的抑制情况〔IC50 (μM)〕 神经血管单元和多靶点治疗 2002年美国神经疾病和脑卒中研究院在对“脑卒中进展回顾的报告”中明确提出了“神经血管单元(neurovascular unit, NVU)”概念,并于2004年又进一步补充 脑卒中后可导致NVU功能异常,NVU功能异常可进一步导致脑卒中后脑损害的进展;要求在细胞、分子和基因水平研究NVU功能及机制。 Rho激酶在神经血管单元中的作用 Rho激酶作用于肌动蛋白骨架系统引起轴突生长锥回缩及塌陷, 从而抑制轴突生长。 决定轴突、树突生长及相互构成联系的重要信号蛋白,对神经发育和重塑起重要作用。 Rho 激酶信号通路异常可影响神经网络形成。 Rho 激酶与脑卒中(Stroke) 啮齿类动物研究显示:ROK抑制剂对急性期多发性脑梗死动物模型及NMDA兴奋毒性模型具有神经保护作用。 神经复性抑制因子(NgR1、NOGO-A)及神经生长抑制因子等存在于梗死及发生坏死的半暗带区域,过度激活ROK,抑制神经复性及再生,说明ROK抑制剂对脑卒中恢复期有效。 抑制炎性反应,抑制脑卒中迟发性神经元丧失。 减少脑梗死体积和促进神经功能恢复 Rho 激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用 增加局部脑血流量,上调内皮细胞NOS活性,减少梗死体积。 Rho 激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用 Rho 激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用 Rho 激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用 国外的一项设计严格,前瞻性、双盲、对照临床研究证实,48h内应用盐酸法舒地尔可显著改善急性脑栓塞
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