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选择性ALK抑制剂 郑州大学第二附属医院 巩天晓 ALK 首先在CD30（kil）间变性淋巴瘤患者中被确定，是一种和核磷蛋白融合的蛋白 在非小细胞肺癌患者中，有6.7%的患者（每75人中有5人）存在EML4-ALK融合蛋白 提示EML4-ALK蛋白在基础模型中起致癌作用 ALK重排的非小细胞肺癌患者的治疗 P克里唑蒂尼）是一个MET、ALK和ROS1的小分子抑制剂 与多烯紫杉醇或培美曲塞化疗方案相比，克里唑蒂尼对患者的中位无进展生存期改善更佳（7.7月VS3.0月 ） 患者对克里唑蒂尼治疗存在着原发或获得性耐药 耐药机制 Leu1196Met出现门卫突变 Gly1269Ala, Gly1202Arg和Ser1206Tyr等ALK的激酶结构域出现突变 EML4-ALK易位基因出现扩增 EGFR激活、EGFR突变、KRAS突变和KIT基因扩增等旁路的出现 ALK重排的非小细胞肺癌患者的治疗 CH5424802是一种小分子选择性ALK抑制剂 。体外试验中，CH5424802在低浓度时就能抑制一系列耐药的ALK突变 CH5424802并不会抑制MET或其他激酶 2期临床研究部分的患者对治疗的总体反应率为93.5% （n=46） ALK重排的非小细胞肺癌患者的治疗 无论是采用克里唑蒂尼治疗还是CH5424802治疗都能给ALK重排的非小细胞肺癌患者带来高应答率、快速肿瘤反应和对治疗应答时间长等结果 绝大多数的肿瘤细胞是同质性的，并且肿瘤的生长受到ALK旁路的影响 CH5424802对克里唑蒂尼耐药的ALK突变的覆盖更广泛，或是对存在EML4-ALK扩增的非小细胞肺癌细胞的抑制作用更强 存在的问题 在绝大多数的研究中，主要是通过荧光原位杂交来确定ALK重排的 ？针对重排EML4-ALK肿瘤基因序列的异质性进行探索 ？存在旁路途径的肿瘤标本进行研究的 克里唑蒂尼VS新型的ALK抑制剂 体外研究显示CH5424802对一些耐药的ALK突变存在强有力的效果,与克里唑蒂尼相比,其或许有助于延缓对克里唑蒂尼耐药的ALK突变的出现 由于克里唑蒂尼在ALK抑制的旁路中起作用，因此它在抑制MET或ROS1方面存在一定优势。因此要估计患者对CH5424802治疗的反应维持时间目前还为时过早 克里唑蒂尼VS新型的ALK抑制剂 CH5424802 300mg每日两次口服,未观察到视觉障碍、水肿或呕吐（脱靶效应 ） 更大剂量的CH5424802治疗能更好的控制肿瘤在中枢神经系统的转移以及延迟ALK异位基因的产生对治疗耐药的突变和扩增的时间 ？在预防旁路途径出现方面，大剂量治疗方案VS低剂量治疗方案 新方向 个体化 创新 * * *
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