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黑质纹状体 尾核、壳核和苍白球统称纹状体 苍白球--旧纹状体 尾核和壳核--新纹状体 基底神经节与随意运动的产生和稳定，肌紧张的调节等有关系 第十四章 抗中枢神经系统退行性疾病药 长治医学院药理教研室 张晓京 * * 中枢神经系统退行性疾病 帕金森病（Parkinson’s disease， PD) 阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD） 亨廷顿病（Huntington diease，HD） 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS） * * 第一节 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又称震颤麻痹，表现为慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。 多老年人发病。 主要症状 静止性震颤 肌紧张强直 运动障碍、姿势反射受损（呈特殊面容、姿势与步态） 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起 * * 分类 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 病因机制 多巴胺（DA）学说（公认） 氧自由基学说 DA Ach DA学说 黑质纹状体递质失衡 ↓ 锥体外系反应（震颤麻痹） 治疗对策 增强中枢DA神经功 ——拟多巴类药 减弱中枢Ach神经功 ——中枢抗胆碱药 DA↓ Ach 中枢多巴胺代谢 DA DA DA DOPAC + H2O2 .OH MAO post-synaptic receptor L-DOPA Tyrosine COMT 3-MT HVA+ H2O2 MAO quinone + H2O2 + .OH hydroquinone DDC -多巴脱羧酶 TH -酪氨酸羟化酶 NQO1 reuptake pre-synaptic receptor Tyrosine 左旋多巴 VMT 司来吉兰 SOD 托卡朋 司来吉兰 GTP BH4 多巴胺受体激动剂 卡比多巴 * * 增强中枢DA神经功能—拟多巴类药 左旋多巴(L-DOPA) 左旋多巴增效药(卡比多巴、司来吉兰、恩他卡朋） DA-R激动药 (溴隐亭) 促多巴胺释放药物(金刚烷胺) 阻断中枢胆碱受体—抗胆碱药 中枢抗胆碱药 苯海索 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 * * （一）多巴胺前体药 左旋多巴（L-dopa) 左旋多巴在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足( 被残存的神经元利用或在细胞外转化为多巴胺后进入突触间隙)。 一、拟左旋多巴类药 左旋多巴制剂 B B B CNS 外周组织 1% 99% AADC 外源性L-DOPA体内过程 多巴脱羧酶 抑制剂 效应 不良反应 L-DOPA L-DOPA L-DOPA 血液 DA DA 吸收 口服易吸收 吸收减少因素：胃排空减慢、胃pH偏低、高蛋白食物、抗胆碱药 肝代谢 、肾排泄 体内过程 * * 各种类型PD病 对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无效 特点： ①对轻症及较年轻患者疗效较好； ②对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差； ③作用较慢，仅能缓解症状，不能阻止病情进展 肝昏迷 左旋多巴进入脑内，可合成NA，恢复中枢功 能（不能改善肝功能） 临床应用 * * 消化道症状：80% 与CTZ有关。 心血管系统：体位性低血压、心律失常 精神症状 ：兴奋，焦虑等。 舞蹈症 开关反应 不良反应 * * 药物相互作用 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。 抗精神病药阻断黑质-纹状体通路多巴胺受体，利舍平耗竭多巴胺，所以能对抗左旋多巴的作用。 抗抑郁药能引起体位性低血压，加强左旋多巴的副作用。 以上药物不能与左旋多巴合用 * * （二）左旋多巴的增效药 氨基酸脱羧酶（ADDC）抑制药 卡比多巴、苄丝肼 单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂 司来吉兰 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT)抑制药 硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋 * * 氨基酸脱羧酶（AADC)抑制药 卡比多巴（Carbidopa） 苄丝肼（benserazide） 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。 * * 信尼麦（sinemet，心宁美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg） 联合用药主要